【2017EASD】ACE研究背景介绍

本研究旨在探讨伴有糖耐量受损的冠心病或急性冠脉综合征的患者，应用阿卡波糖治疗能否降低不良心血管事件的发生率。共入选6526例年龄≥50岁、明确诊断冠心病或急性冠脉综合征的患者，且符合空腹血糖＜7 mmol/L、OGTT2小时血糖≥7.8 mmol/L但＜11.1 mmol/L。将其随机分为两组，分别接受阿卡波糖50 mg、tid或安慰剂治疗。主要复合终点为非致死性心梗、非致死性卒中、心血管死亡、因不稳定性心绞痛或心衰住院。随访时间由事件数量驱动，累计主要终点数量达到728例时研究终止。

ACE试验是第一项以糖耐量受损患者为研究对象的随机化临床终点研究。除主要终点外，次要终点还包括了新发糖尿病发生率，因此本研究不仅能够探讨阿卡波糖是否具有心血管保护作用，还有助于回答该药治疗是否可以预防糖耐量受损患者发展为糖尿病。此外，由于阿卡波糖极少被吸收入血，因此该药对全身组织器官的直接影响可以忽略，其结果可以更为准确的反映血糖水平（特别是负荷后血糖水平）对心血管系统的影响。由于其他类型降糖药物既可以通过降低血糖、也可以通过降糖之外的机制影响心血管结局（无论有益还是有害），而阿卡波糖的研究结果所反映的很可能是血糖水平降低本身的临床效应。这对于阐明降糖与心血管获益之间的关系更有科学价值。

2015年之前所完成的多项临床试验均未能证实降糖治疗可以带来心血管获益，直至EMPA-REG研究结束才打破了这一僵局。然而，无论是EMPA-REG还是LEADER，抑或随后结束的SUSTAIN-6研究，其研究设计均试图最大程度的缩小试验组与对照组之间的血糖水平差异，因而这些研究结果所反映的是特定的药物是否具有心血管保护作用，并不能提示降糖能否产生临床心血管获益。而在ACE研究中，两组受试者之间很可能会出现一定程度的血糖差异。倘若本研究显示阿卡波糖治疗组患者心血管终点事件显著降低，则可为降糖本身的心血管获益提供重要依据。此外，有学者认为，胰岛素抵抗、炎症反应、氧化应激可作为2型糖尿病与心血管疾病共同的发病机制。阿卡波糖能够降低血糖波动幅度，而大幅度的血糖波动可能加重氧化应激，据此推测阿卡波糖具有抑制氧化应激的潜在益处。因此本研究结果还有助于阐明血糖波动与氧化应激、以及氧化应激与心血管病之间的关系。倘若本研究结果为中性，则强烈提示降糖治疗难以改善心血管预后，并且促使我们重新思考高血糖与心血管损害之间的相互关系（因果关系还是共同土壤关系）。鉴于阿卡波糖特殊的作用机制，该研究呈现心血管终点事件增加的可能性微乎其微。

至此，除二甲双胍与格列奈类药物外，其他种类降糖药物均已从不同侧面取得了随机化临床终点试验证据。各类药物的主要研究证据包括：胰岛素——HEART2D、DIGAMI 2、BARI 2D以及ORIGIN研究等；磺脲类药物——UGDP与TOSCA IT研究；噻唑烷二酮——PROactive、RECORD、TOSCA IT与IRIS研究；糖苷酶抑制剂——ACE研究；DPP-4抑制剂——SAVOR、TECOS以及EXAMINE研究等；GLP-1激动剂——ELIXA、LEADER、SUSTAIN-6以及EXSCEL研究；SGLT-2抑制剂——EMPA REG与CANVAS研究。广为人知的里程碑式研究UKPDS未限定 特殊品种的降糖药物，研究中所应用的降糖药物主要是磺脲类药物与胰岛素，少数患者应用了二甲双胍治疗；ACCORD、ADVANCE与VADT研究也未限制用药种类，患者实际用药主要包括二甲双胍、磺脲类药物、噻唑烷二酮与胰岛素。正是这些不断取得的临床试验证据，对2型糖尿病药物治疗策略的不断完善发挥了重要作用。