撰文 | 一只鱼
多发性硬化症（MS）是一种影响中枢神经系统白质的自身免疫疾病，目前认为该疾病的发生是由于自体反应的CD4+T细胞被激活，分化成促炎性Th1和Th17细胞，浸润中枢神经系统导致炎症性脱髓鞘。肥胖会影响女性的自身免疫性疾病，但是背后的机制以及自体反应的CD4+T细胞是如何被激活的仍不清楚。
近日，来自加拿大多伦多大学的Shannon E. Dunn和Robert C. Axtell研究团队在Cell Metabolism上发表题为Obesity intensifies sex-specific interferon signaling to selectively worsen central nervous system autoimmunity in females的文章，发现肥胖会诱导女性血清中促延续的Th1蛋白水平升高，在雌性小鼠中肥胖会促进Th1炎症，恶化实验性自身免疫性脑炎（EAE），增加血清中IFN-α水平和CD4+T细胞的IFN-γ/STAT1信号传导，从而恶化中枢神经系统的自身免疫性。
为了研究肥胖如何影响炎症程序，研究人员对复发-缓解型MS（RRMS）患者的血清进行了蛋白质组分析，发现在肥胖的女性RRMS患者中有450个蛋白显著上调，而在肥胖的男性RRMS患者中只有51个蛋白上调。有一些炎症相关蛋白仅在女性RRMS肥胖患者中上调，如S100、Th1、IL-17、IL-6等。为了研究这种性别差异的原因，他们对6周龄小鼠用饮食诱导的肥胖（DIO），高脂饮食饲喂4周后注射少突胶质细胞糖蛋白肽MOG35-55和百日咳毒素诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE），发现在DIO可以促进EAE，并且在雌性小鼠中更严重。接下来他们通过流式细胞术发现DIO雌性小鼠中CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、CD11b+ CD11c-细胞、CD11b+CD11c+细胞和小胶质细胞数量增加，DIO特异性促进雌性小鼠EAE时中枢神经系统中促炎性CD4+T细胞的累积。他们发现在雄性和雌性小鼠的脾脏中，DIO导致MOG35-55特异性CD4+T细胞频率增加，但是只有在雌性小鼠中DIO导致MOG特异性CD4+T细胞数目增加。
为了研究DIO导致Th1炎症的性别差异的原因，他们检测了CD4+T细胞组分，发现在DIO的雌性小鼠中FoxP3+CD25-或CD44hi的CD4+T细胞比例增加，而Treg和树突细胞则没有性别差异，并且DIO雌性小鼠的幼稚CD4+T细胞产生的IFN-γ更多。因此，DIO通过促进T细胞激活，髓鞘特异性Th细胞扩增和CD4+T细胞产生IFN-γ来促进Th1炎症。为了研究雌性性腺激素的影响，他们对4周龄小鼠进行了青春期前卵巢切除术（OVX），OVX小鼠体重增长更快，但是DIO诱导的IFN-γ水平被抑制，说明卵巢激素促进T细胞产生IFN-γ。接下来他们比较了对照组和DIO组雌性小鼠幼稚CD4+T细胞的转录组，发现DIO可以促进雌性CD4+T细胞的干扰素刺激基因（ISG）表达和IFN-γR/STAT1信号通路，DIO诱导I型IFN，促进T细胞STAT1和IFN-γ表达，使得雌性小鼠EAE更严重。
肥胖恶化女性中枢神经系统的自身免疫性
总的来说，这项研究揭示了肥胖对于中枢神经系统自身免疫性的性别差异影响的原因，为未来治疗自身免疫性疾病提供相关基础。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.07.017
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