肺癌耐药重大成果发表，IF 50.3！“基因特征富集”的创新方法能上手了，你也来试试？

i生信 · 公众号 · · 2024-09-10 12:06

正文

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人类对癌症的研究逐渐进步，而今有许多抗癌药物具有神奇的疗效，可以把肿瘤消灭殆尽。但是也有许多肿瘤细胞发生各种突变，逐渐变得耐药，成为临床棘手的瓶颈问题。因此针对耐药的研究也一直是各大期刊乃至国自然标书的研究重点。

下面这篇文章就用详实的 临床试验、高通量测序、小鼠及类器官的基础实验 来全方位阐述了 肺癌细胞的耐药新机制 ，丰富数据以及和临床研究的无缝衔接，讲述了肺癌细胞的“变形计”： 从腺癌转化为鳞癌属性，从而对靶向药“刀枪不入” 。

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文章题目为“ Adeno-to-squamous transition drives resistance to KRAS inhibition in LKB1 mutant lung cancer ”，Michael Q Zhang, Andrew J Aguirre, Kwok-Kin Wong及Hongbin Ji为共同通讯作者。

一

文章简介

本文背景基于目前新型的 靶向药KRASG12C抑制剂 (adagrasib 和sotorasib) ，在 KRAG12C突变肺癌 中有 良好的临床前景 ，给这部分人群带来治疗希望。但是，也有 一部分KRAG12C突变肺癌患者治疗效果不佳 。

作者团队一直致力于研究 KRAS突变及相关靶向药物 研究，因此作者针对这个现象，进行了如下分析：

分析临床研究KRYSTAL-1trial的数据，发现 鳞状细胞癌基因特征富集 （高SCC）组，与 adagrasib反应不良 相关 （临床预后） 。
小鼠及类器官模型基础试验发现腺癌到鳞癌的转化（AST），可以抵抗KRAS抑制 （基础实验） 。
转录组学和表观基因组学分析显示DNp63驱动AST并调节对KRAS抑制的反应 （高通量测序） 。

文章意义 ：表明 AST 在KRAS抑制剂 耐药中的重要作用 ，也为 肺癌KRAS靶向治疗 提供 预测性的生物标志物 。

二

文章结果分析

文章结果的前三个部分，均把 SCC特征 作为研究的主体，从临床角度探究 SCC特征与预后关系 ，从小鼠及类器官模型的实验角度分析 SCC特征与耐药的关系 。

0 1

SCC特征与用药反应不良相关

箱式图 提示STK11突变人群中，高SCC人群用药时间短，提示药物反应不良 （图1） 。

图1：KRASG12C/LKB1突变型非小细胞肺癌患者的SCC特征与耐药相关

0 2

抗adagrasib小鼠移植瘤具有SCC特征

图2：抗adagrasib小鼠移植瘤具有SCC特征

adagrasib 处理肺腺癌移植瘤小鼠模型后，作者从 影像、病理、GSEA测序 结果评估，发现耐药肿瘤 （图2E KcL） 表现为鳞状病理，DNp63呈阳性，TTF1染色减少。 发生腺-鳞特征的转化 。提示KcL肿瘤有 强大的可塑性 ，可以从腺癌转化为 鳞癌（AST） ， 发挥耐药作用 。

0 3

类器官模型提示AST转化与耐药相关

图3：具有不同腺-鳞转化能力的类器官的药物治疗反应

随后作者从自发性肺腺癌小鼠中 提取类器官 ，长期培养并检测其鳞状标记物及病理特征，发现这些类器官具有 高度可塑性 ，作者开发了 类器官模型 （图3KdL类器官） ，通过 病理及鳞状标记物、GSEA测序 ，发现 具有AST转化的类器官更容易发生耐药 。

0 4

耐药机制探究——DNp63的表观遗传和转录调控

图4：DNp63表达的表观遗传和转录调控驱动AST和对KRAS抑制的抗性

作者连续用 药物处理 ，并检测类器官 基因转录的变化 ，通过 Bulk RNA-seq, ATAC-seq 及 STAR 方法，作者发现一组基因的表达出现动态变化。发现 Elf5基因 是 药物治疗敏感的标志物 ， DNp63 对于 维持SCC特征及耐药 具有重要作用。

0 5

scRNA-seq揭示鳞状转变轨迹和高可塑性中间状态

图5：单细胞测序揭示鳞状转变轨迹及细胞的中间转化态

为进一步探究 细胞命运转化 ，作者对各代类器官进行了 单细胞检测 ，结果发现随着药物处理时间延长，耐药程度增加，细胞DNp63及相关基因表达增加，维持SCC特征，与前面发现相符。

0 6

肺癌患者中AST特征及KRT6A表达与耐药相关

图6：KRAS/LKB1共突变肺癌患者中AST转化特征和KRT6A的表达与耐药相关

为进一步确定与耐药相关的临床分子靶标，作者进行 多个测序库的富集 ，发现 多个基因与耐药相关 （包括 Krt6a /Aqp3/Wnt4/Sfn ），其中KRT6A 在患者及小鼠模型中对耐药均有明确差异。提示其 具有KRAS抑制剂治疗的分子靶标 。

三

文章总结

因此可见， 再好的基础研究也要立足临床瓶颈问题 ，就像这篇文章的 耐药议题 ，立足临床试验中的线索，针对“ KRASG12C和STK11/LKB1共突变的肺腺癌患者 ”这一 特定人群进行分析 ，找到阴性预后的特征（腺鳞转化AST），指出 影响预后的分子标志物KRT6A ， 逐步阐明对临床的意义 。达成 临床预后→基础实验→多组学验证 的逻辑。把肺癌细胞的“变形计”捋得条理清楚，有理有据。

小伙伴们也可以学习这篇文章对 “耐药”的研究思路 ：研究重点可以不是 单一的基因或蛋白 ，而是“ 某种基因特征富集 ”这类整体。证明时可以 对细胞、类器官模型等进行连续培养，连续检测 ，探究 基因的动态变化 。就像这篇文章，把 肺癌细胞的腺-鳞转化AST 作为研究主体。同时把 基础研究 与 临床试验 紧密结合，找到 临床预后相关的分子指标 ，这些都能够在文章思路的设计，以及课题研究计划中，得到应用。