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Nature reviews cancer：综述肿瘤细胞外基质限制T细胞

immunity速读 · 公众号 · 医学 · 2024-09-11 13:13

正文

前天，魏茨曼研究所Ruth Scherz-Shouval通讯在《Nature reviews cancer》发表综述“CAF-induced physical constraints controlling T cell state and localization in solid tumours”，讨论了实体瘤中限制T细胞的微环境物理特征，深入探讨了CAF、ECM和免疫细胞，特别是T细胞之间的复杂相互作用，并探索了靶向ECM成分以增强癌症治疗的潜力。

细胞外基质（ECM）在肿瘤微环境（TME）中起着关键作用，影响肿瘤的进展和转移。在实体瘤中，ECM被癌症相关成纤维细胞（CAF）重塑，这有助于形成密集和排列的大分子结构，该结构可以阻止T细胞浸润，同时促进肿瘤原细胞的通过。

癌症中的ECM是一个复杂的大分子网络，为组织提供结构支持，并作为营养物质、酶和生长因子的蓄水池。ECM对组织修复和免疫细胞募集至关重要，但当失调时也会促进癌症的进展。CAF是癌症进展的主要调节因子，分泌和重塑ECM，导致支持肿瘤生长和转移的结构和分子变化。

ECM还通过调节巨噬细胞和树突状细胞的募集、极化和活性来影响它们的行为。例如，ECM的物理性质和分子成分可以影响巨噬细胞的极化，将其导向促肿瘤或抗肿瘤表型。这突显了ECM在塑造TME内免疫环境中的重要性。

T细胞是适应性免疫反应的关键组成部分，由ECM以各种方式调节。ECM的生物物理特性，如粘度、密度和纤维排列，可以限制T细胞的运动和浸润到肿瘤中。特别是胶原纤维，已被证明可以包围肿瘤巢，充当屏障，抑制CD8+T细胞浸润和细胞毒性活性。此外，ECM可以影响T细胞功能，与T细胞耗竭相关的胶原蛋白沉积增加和抗肿瘤活性降低。

靶向ECM作为一种治疗策略为改善癌症治疗提供了一条有前景的途径。研究表明，抑制ECM降解酶或胶原交联酶可以降低肿瘤硬度并增强T细胞浸润，从而可能提高免疫疗法的疗效。例如，在小鼠模型中，使用靶向胶原结合受体LAIR1的高亲和力融合蛋白已被证明可以增强T细胞浸润并减轻肿瘤负担。同样，用重组蛋白PEGPH20A靶向透明质酸提高了抗PD1和FAK抑制剂联合治疗胰腺导管腺癌的疗效。

总之，ECM是TME的一个动态和多方面的组成部分，在调节免疫细胞行为，特别是T细胞方面发挥着关键作用。靶向ECM提供了一种可行的克服肿瘤物理限制带来的挑战的思路。

https://doi.org/10.1038/s41568-024-00740-4