基因组数据在精准医学中扮演什么角色

研究背景

随着精准医学的发展，癌症治疗逐渐从“一刀切”转向基于个体基因特征的个性化治疗， 以提高癌症治疗的效果并改善患者的预后。随着下一代测序（NGS）技术的发展，肿瘤基因组学在癌症治疗中扮演了越来越重要的角色。然而，尽管目前积累了大量的突变数据，但只有少数突变与经过验证的治疗方法相关联。因此，该研究利用大规模的临床基因组学数据，系统地分析了肿瘤突变与特定治疗（包括免疫治疗、化疗和靶向治疗）之间的关系，旨在为精准医学提供更深入的见解。

研究方法

研究使用了Flatiron Health-Foundation Medicine的临床基因组数据库（FH-FMI CGDB），涵盖了20种不同类型的癌症，包括晚期非小细胞肺癌（aNSCLC）、转移性乳腺癌（mBC）、转移性结直肠癌（mCRC）等。数据包括患者的肿瘤突变信息、治疗方案、生存结果、人口统计学信息等。基因组数据通过Foundation Medicine的下一代测序（NGS）技术获得，覆盖了300多个癌症相关基因。

研究采用Cox比例风险模型来分析基因突变与患者总体生存率（OS）之间的关系，并使用逆概率处理加权（IPTW）方法调整潜在的混杂变量，如年龄、性别、种族、肿瘤分期等。此外，研究还通过机器学习模型（随机生存森林，RSF）来预测晚期非小细胞肺癌患者对免疫治疗的响应。

研究结果

• 基因突变与生存的关系 ：研究团队基于单变量Cox比例风险模型，确定了 95个与至少一种癌症类型的生存率显著相关的基因。例如，TP53、CDKN2A和CDKN2B的突变在大多数癌症类型中与较差的生存率相关。这些发现与之前的文献一致，表明这些基因在癌症进展中起着重要作用。

• 基因-治疗相互作用 ：研究发现了776个显著的基因-治疗相互作用，表明某些基因突变可以预测特定治疗的效果。例如，KRAS突变的aNSCLC患者对EGFR抑制剂的反应较差，而对化疗或免疫治疗的反应较好。NF1突变的aNSCLC患者在免疫治疗中表现出更好的生存率，但在ALK抑制剂或EGFR抑制剂治疗中生存率较差。

• 通路-治疗相互作用 ：研究还探讨了特定基因通路中的突变如何影响治疗效果。例如，PI3K/AKT/mTOR通路的突变与转移性乳腺癌内分泌治疗的较差效果相关，但与aNSCLC患者的免疫治疗反应较好。此外，DNA修复通路的突变与aNSCLC患者对免疫治疗的较好反应相关。