专家点评Cell | 占成/朱小玉团队通过优化移植节律改写急性移植物抗宿主病防治格局

点评 | 刘强 （中山大学/大连医科大学）、 刘兵 （ 解放军总医院第五医学中 心 ）、 徐璎 （苏州大学）

造血干细胞移植，为众多恶性血液肿瘤及严重血液疾病患者带来了康复的曙光。然而， 急性移植物抗宿主病 （ aGVHD ） 却如同一道难以跨越的鸿沟，横亘在患者康复的道路上。它不仅严重威胁患者的生命健康，降低生活质量，还让无数家庭背负沉重的医疗负担，也成为全球医学领域亟待攻克的重大临床难题。

据《异基因造血干细胞移植急性移植物抗宿主病诊断与治疗中国专家共识（2024 年版）》数据显示，2023 年中国进行的单倍体、同胞全相合、非血缘全相合造血干细胞移植中，即便采取多种预防措施，轻中度 aGVHD 的发生率仍分别高达 39.5%、24.0%、40.3%，重度 aGVHD 发生率达 13.5%，重度死亡率高达55%。全球范围内，GVHD 患者数量持续增长，面对如此严峻的形势，各国科研人员和制药公司纷纷投入到 aGVHD 防治的研究中，截至 2023 年，就有 9 种药物处于 Ⅲ 期临床试验阶段，30 多种药物处于 Ⅱ 期临床试验阶段，还有部分药物处于更早期的开发阶段。

2025年3月31日，中国科学技术大学 占成 教授和 朱小玉 主任医师团队在 Cell 上发表了文章 Optimizing Stem Cell Infusion Timing in the Prevention of Acute Graft versus Host Disease ，在 GVHD 的临床防治研究中取得了突破。

研究团队另辟蹊径，从受者自身生理功能受昼夜节律调控这一全新视角切入。他们构建了同种异基因和人源化 aGVHD 小鼠模型，在一天不同时间点给小鼠输注干细胞。结果发现，干细胞输注时间对小鼠 aGVHD 发病情况影响显著。与在小鼠非活跃期 （ZT5，大致相当于人类天黑后 5 小时） 输注相比，在活跃期 （ZT14，大致相当于人类天亮后 2 小时） 输注，小鼠 aGVHD 发病程度明显减轻，生存周期也得以延长。研究人员还通过一系列实验，如让小鼠处于持续黑暗环境、建立节律紊乱模型、电损毁小鼠节律中枢视交叉上核以及使用节律基因敲除小鼠等，明确了小鼠内在节律在其中的关键作用，同时发现干细胞采集时间并不影响 aGVHD 发生，主要是接受干细胞输注小鼠自身节律影响显著。

为了验证动物实验的结果，研究团队构建了单中心外周血造血干细胞移植队列，依据中位回输时间 （下午 2 点） 对患者分组。结果显示，下午 2 点前回输的患者，aGVHD 发生率显著低于下午 2 点后回输的患者，无移植物抗宿主病无复发生存率 （GRFS） 也明显改善。之后，研究人员又建立中国多中心单倍体移植验证队列，同样得到了一致结论。

那么，这一现象背后的机制是什么呢？研究人员检测患者和小鼠移植前外周血清中炎症因子水平发现，与长时间处于清醒状态 （患者下午 2 点后和小鼠 ZT5） 相比，机体刚开始苏醒时，血清中包括 IL-1α 在内的多种细胞因子和趋化因子浓度明显降低，机体处于较弱的促炎环境。细胞实验表明，移植前患者刚苏醒时血清中较弱的促炎环境，能降低供者 T 细胞的早期活化、增殖以及 IFNγ 分泌。小鼠体内实验也证实，在 ZT14 进行移植可以降低脾脏中 T 细胞活化以及记忆型 T 细胞表达。进一步研究发现，回输前患者体内 IL-1α 浓度与移植后 aGVHD 严重程度呈正相关，体外培养和动物实验都验证了 IL-1α 的促炎作用以及 IL-1 受体拮抗剂的抑制作用，预防性使用 IL-1α 单克隆抗体，能够显著减轻 ZT5 组小鼠 aGVHD 的严重程度。

这一研究首次证实， 优化造血干细胞移植时间，能显著降低 aGVHD 发生率（40%-65%），极大减轻患者症状，显著提升长期无复发生存率，还精准锁定大脑节律中枢与免疫微环境在其中的核心作用机制。 这不仅为临床预防 aGVHD 提供了极具创新性与实用性的策略，还在多个层面有着深远意义。在临床应用上，开辟了 aGVHD 预防的全新路径；对药物研发而言，提示评估 aGVHD 药物疗效时要注意移植节律时间这一关键因素；科研层面，促使科研人员重新认识移植时间节律对 aGVHD 研究的重要性；机制探索方面，初步明确关键作用因素，为深入揭示神经免疫机制、开发更多有效防治靶点筑牢了基础。

基于这一研究成果，团队乘胜追击，启动两项前瞻性多中心随机对照临床研究 （NCT06294678，NCT06294691） ，进一步验证移植时间优化策略的临床效果，其研究成果也将为临床指南的修订提供关键依据，推动临床实践朝着更科学、更精准的方向发展。

占成教授是中国科大生医部教授，同时也是附属第一医院血液科特聘教授，主要从事神经免疫研究。朱小玉主任是中国科大附属第一医院血液科主任医师，主要从事造血干细胞移植临床和基础研究。该成果是院校融合、基础与临床协同创新，以及跨学科合作的成功典范。两个团队后续还将继续深入合作，围绕 GVHD 这一重大临床难题，开发新的干预策略和药物。

中国科学技术大学生医部及附属第一医院血液内科的占成教授和朱小玉主任医师为本文共同通讯作者；侯熠文博士后 （中国科学技术大学） 、吴月博士 (中国科学技术大学) 、曹阳主任医师 （华中科技大学同济医学院附属同济医院） 、胡晓霞主任医师 （上海交通大学附属瑞金医院） 、孙于谦主任医师 （北京大学人民医院） 、王红美主任医师 （山东第一医科大学第一附属医院） 为本文的共同第一作者。其他作者还有中科大附属第一医院血液科汤宝林主任医师、重庆医科大学鞠大鹏教授、山西医科大学邬惟为教授等。北京生命科学研究所张二荃研究员、苏州大学徐璎教授、中国科大魏海明教授为该研究提供了大力支持。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00295-8

专家点评

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异基因造血干细胞移植 （ allo-HSCT ） 是血液系统恶性疾病的重要根治手段，但急性移植物抗宿主病 （ aGVHD ） 仍是其致命瓶颈。尽管免疫抑制药物 （如 激素、钙调磷酸酶抑制剂、 CD 25 单抗 ） 的应用显著降低了 aGVHD 发生率，但约 30%-50% 患者仍面临中重度 aGVHD 的威胁，且过度免疫抑制可能导致感染风险升高及移植物抗白血病效应 （ GVL ） 削弱。近年来， aGVHD 的机制研究多聚焦于供体 T 细胞活化、肠道菌群失衡或组织损伤信号通路，而中国科学技术大学占成、朱小玉团队独辟蹊径，从生物节律调控免疫微环境的全新视角，揭示了优化干细胞输注时间对 aGVHD 的预防价值，相关成果发表于《 Cell 》，为这一领域注入了创新性突破。

研究通过构建同种异源及人源化 aGVHD 小鼠模型，发现活跃期 （ ZT14 ，对应人类清晨） 输注干细胞可显著降低 aGVHD 严重程度，且这一效应依赖于受者视交叉上核 （ SCN ） 介导的内源性节律，而非供体细胞节律。临床多中心队列进一步验证：下午 2 点前输注的患者， II-IV 级 aGVHD 发生率降低 40%-65% ，且无 GVHD 无复发生存 （ GRFS ） 显著改善。机制层面，研究突破性地揭示了移植前受者血清炎性因子 （如 IL-1α 、 CXCL10 ） 的昼夜波动通过 “ 预激活 ” 供体 T 细胞，调控其增殖与分化 （如记忆 T 细胞比例） ，而中和 IL-1α 可部分逆转非活跃期输注的 aGVHD 活化 表型。这一发现将 aGVHD 与 免疫节律调控 有机结合，为 aGVHD 的早期干预提供了新靶点。

该研究的临床意义在于提出了一种 “ 零成本 、非药物 ” 干预策略 —— 通过调整输注时间 改善 预后。目前国内外移植指南尚未将输注时间纳入考量，临床操作多受制于细胞采集、运输等流程。本研究的启示在于： 1 ） 如供者 细胞采集时间固定，可通过调整受者作息或光照干预同步其生物节律； 2 ）开发便携式节律监测设备，结合人工智能预测个体化最佳输注时间窗； 3 ） IL-1α 抑制剂与现有免疫抑制方案的联合应用，或可突破激素耐药困境。此外，研究提示未来药物临床试验需严格记录输注时间，避免节律因素干扰疗效评估。

尽管此项研究或将重塑 allo-HSCT 的临床实践框架，为全球每年数十万移植患者带来福音，仍需关注以下问题： 1 ）跨时区移植的节律适配性，如 远距离 干细胞运输的时间延迟效应； 2 ）不同移植类型 （如脐血移植、骨髓移植） 是否具有共性节律规律； 3 ）基础研究可进一步探索 SCN 通过交感神经 / 下丘脑 - 垂体轴调控骨髓微环境的具体通路，以及 IL-1α 节律性释放的分子开关。

专家点评

生物节律作为生物体内在的计时系统，通过调控基因表达、细胞代谢和免疫反应等生理过程，深刻影响着疾病的发生发展与治疗响应。近年来，生物节律与医学干预的关联性备受关注。例如，《柳叶刀》研究提示心脏手术时间选择显著影响术后风险，而《细胞》杂志报道CAR-T细胞与抗PD-1抗体的时辰给药可增强肿瘤治疗效果。近日，中国科学技术大学占成教授与朱小玉主任医师团队在《细胞》发表题为 Optimizing stem cell infusion timing in the prevention of acute graft-versus-host disease 的研究，首次揭示干细胞输注时间影响急性移植物抗宿主病 （aGVHD） 的发生，为优化异基因造血干细胞移植 （allo-HSCT） 提供了创新策略。

aGVHD是allo-HSCT后威胁生命的严重并发症，严重影响患者的生存质量和预后。 通过回顾性临床研究 （单中心队列204例+外部验证队列543例） 结合小鼠模型，系统探讨了输注时间的临床意义和潜在的机制。研究发现：下午2点前完成输注的患者II-IV级和III-IV级aGVHD发生率显著降低，且早于2点前输注组3年无GVHD-无复发生存率 （GRFS） 显著提升。小鼠实验中，ZT14 （小鼠活动期） 输注组的aGVHD评分、体重损失和死亡率均低于ZT5 （小鼠休息期） 组，且节律紊乱 （如视交叉神经上核损毁或核心时钟基因（Per1/Per2）敲除） 可消除时间依赖性保护效应，证实生物节律的核心调控作用。进一步的机制研究发现，2点前输注时患者血清炎症因子 （如IL-1α、CXCL10） 水平较低，而IL-1α水平与aGVHD严重程度正相关。下午血清诱导T细胞促炎通路 （细胞因子-受体互作、NF-κB信号） 上调，提示生物节律通过调控移植前受体免疫微环境影响供体T细胞应答。

这项研究首次将生物节律引入allo-HSCT的临床决策，仅通过调整输注时间这一零成本干预即可显著改善预后，且不影响抗白血病效应。未来需开展多中心前瞻性研究，并探索个体化生物节律评估 （如褪黑素节律监测） 以优化治疗窗口。此外，IL-1α通路作为潜在靶点，或可联合时辰干预进一步提升aGVHD防治效果。这一发现不仅拓展了生物节律在免疫调控中的理论认知，更为临床实践提供了简单而变革性的解决方案。

制版人： 十一

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