G-四复合体(G4)结构在调节生物功能中起着不可或缺的作用，可被小分子调控。MYC基因在肿瘤发生和恶性进展过程中起着至关重要的作用，其中G4是一个重要的调控基序。
2024年7月30日，中山大学毛宗万及普渡大学Yang Danzhou共同通讯在
Nucleic Acids Research
在线发表题为
“
Solution structures and effects of a platinum compound successively bound MYC G-quadruplex
”
的研究论文，该研究
阐明了配体与MYC启动子G4结合的结构基础。结合G4的铂化合物包括多种配合物的形成，为设计靶向致癌基因G4 DNA的金属配体提供了见解。
该
研究阐述了一个铂(II)化合物Pt-phen识别的MYC启动子G4。
用核磁共振法测定了两个Pt-phen-MYC G4配合物在5 mM K
+
中的结构。
Pt-phen首先与MYC G4的3 '端强结合形成1:1的3 '端结合复合物，然后与更多的Pt-phen结合5 '端形成2:1的复合物。在配合物中，Pt-phen分子定义明确，并在
G
-
四复合体
的四个碱基上堆叠，以进行高度广泛的π -π相互作用，Pt原子与
G
-
四复合体
的中心对齐。观察到侧翼残基重新排列并覆盖在Pt-phen顶部以稳定整个复合物。
进一步证明了Pt-phen靶向活细胞中的G4 DNA并抑制癌细胞中MYC基因的表达。
核酸二级结构的结构研究是一个蓬勃发展的研究领域，迄今为止已经研究了许多种类的DNA。
G-四聚体(G4s)是由
G
-四聚体与Hoogsteen氢键和阳离子叠加而成的非典型核酸二级结构。能够形成G4结构的富含
G
的序列普遍存在于生物学上重要的区域，如人类端粒和癌基因启动子区域。它们的形成和稳定参与了许多重要的生理和病理过程以及癌症或其他疾病的发展，作为药物开发的潜在生物医学靶点受到广泛关注。MYC原癌基因是近年来分子生物学的研究热点之一，已被证明在许多人类肿瘤的恶性进展中起着重要作用。MYC启动子核酸酶超敏元件(NHE) III1区控制80-95%的MYC表达，并可形成DNA G4结构。
因此，通过G4结构抑制MYC转录是针对MYC基因进行抗癌治疗的一种有吸引力的策略。
令人感兴趣的是，G4具有结构多样性，这指出了在纳米器件和生物环境中控制G4功能的各种潜在应用。
对G4的测序表明，人类基因组中约有70万个DNA序列可以形成各种G4结构，这对G4的认识提出了挑战。可以选择性靶向G4结构的小分子具有调节基因表达的能力。研究表明，G4的可及结合是复杂的，可以受到阳离子、分子拥挤条件或小分子修饰的影响。因此，阐明配体/G4相互作用机制的结构信息和结合过程，为G4靶向药物的设计提供结构依据，对了解G4的生物学功能具有重要意义。此外，配体/G4配合物结构所揭示的金属配体与G4s的结合模式相当稀疏。
以往的研究表明，核磁共振技术是在结构水平上探索和表征G4s与小分子结合的有力工具。
图形概述（图源自
Nucleic Acids Research
）
研究阐述铂(II)化合物Pt(1,10-菲罗啉)
2
(PF
6
)
2
(Pt-phen)强结合MYC启动子G4。
利用核磁共振方法，在5mm K
+
mM溶液中对Myc1234g4与Pt-phen结合的复合物结构进行了明确的表征。Pt-phen - Myc1234 G4配合物的分子结构表明，Pt-phen在末端G-四复合体上排列良好，并允许侧翼残基重新排列。
细胞研究表明，Pt-phen可以靶向活细胞中的G4 DNA，进一步有效抑制癌细胞中MYC基因的表达。
参考消息：
https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkae649/7723893
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END
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