专栏名称: 识林

服务于制药行业企业、机构及人员的知识与管理平台

【识林主题词】新增：分段生产，预灌装注射器；修订：亚硝胺，验证，计算机化系统验证，取样，留样，召回等

识林 · 公众号 · · 2024-11-23 07:05

正文

— 主题词，是识林针对制药行业的关键概念，基于大量资料的综合分析，从定义、工作流程、法规指南、文献案例等多个维度梳理的系统知识纲要。截至目前，识林【主题词库】已上线超过1000个主题词，还在陆续增补当中。

— 从主题词入手，也是使用识林的最佳方式之一。主题词的系统性、全面性和索引功能，既适合岗位新手快速入门，也适合老手随时备查。区别于散点化的法规和技术资料，主题词是精炼沉淀的知识，旨在帮助识林企业用户开展系统学习，将外部知识有效地转化为内部认知，切实提升业务能力。

— 识林也期待用户在学习主题词的过程中，发现问题、提出建议，并评论反馈。

（请在文本框中上下滑动查看）

新增主题词：

【分段生产 (生物制品)】

segmented production

概述

分段生产（segmented production） ，目前国内未有权威文件给出明确定义，但业内大多公认为“将药品生产全过程分为两个或多个阶段分别在两个或两个以上生产场地完成产品生产，每个生产场地负责各自的生产管理和质量管理，MAH 对产品质量全面负责。”就生物制品而言，MAH 制度建立以及创新药快速发展的这几年，业界受困于 DS 和 DP 不能分段委托给具备生产能力的企业，这也应该是本次试点的重点方向。

FDA 的合作生产安排与国内的分段生产很类似，但这四种类型都与我国分段生产不同。

在监管模式上，由于 Shared manufacturing 或 Divided manufacturing 是各个持有人分别获得生物制品部分或全部许可，因此各持有人直接向 FDA 负责；而在委托生产模式下，是由持有人获得生物制品完整许可，委托给各受托方制造，因此各受托方向持有人负责，持有人向 FDA 负责。我们常说的分段生产，指的是 MAH 通过委托生产实现的，按照生产步骤拆分委托给不同的受托方的方式。

【预灌封注射器】

Pre-filled Syringes

概述

预灌封注射器（prefilled syringes） ：用于充装注射剂产品准备注射的容器系统，其组件包括半组装预灌封注射器、活塞、推杆、助推器

半组装预灌封注射器（subassembled prefilled syringes） ：已经过灭菌处理过的包装组件，包括套筒和护帽。

套筒 syringe barrel ：带前端（鲁尔接头或桩针）和手指法兰圈的圆形玻璃体或塑料体。

护帽 tip cap/needle shield ：在套筒前端设计成密闭注射器系统的组件或多组件系统，不影响对锥头或桩针进行灭菌，并使注射器内容物在注射前保持无菌，如锥头护帽、针头护帽。根据与套筒的连接方法，可分为锁定式护帽和非锁定式护帽。

修订主题词：

【亚硝胺】

N-nitrosodimethylamine，NDMA

修订纪要： 新增USP 新发布亚硝胺药物分析杂质2种，目前总计59种；根据用户反馈，增加 APIC 和 EFPIA 发布的亚硝胺杂质相关指导文件，其中 EFPIA 更新了其Drug Substance Workflow for Quality Risk Management of Nitrosamine Risks in Medicines文件至 3.0 版本。

概述

自2018年7月在缬沙坦原料药中检出 N-亚硝基二甲胺（N-nitrosodimethylamine，NDMA，亚硝胺） 以来，陆续在其他沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如 NDMA、N-亚硝基二乙胺(NDEA) 等。进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。

亚硝胺类杂质属于ICH M7（R1）(《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》)指南中提及的“关注队列”物质。

根据世界卫生组织公布的致癌物清单，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质；根据国际认可数据库，已有部分亚硝胺类杂质有公开的致癌性数据，如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）等。

【验证】

Validation

修订纪要： “1. 概述”部分，新增各国GMP中对验证的定义；“2.1 国内药监”部分，新增计算机化系统附录中的验证章节，以及CFDI《工艺验证检查指南（征求意见稿）》；“2.5 WHO”部分，新增WHO GMP 验证指南；新增“2.6 PIC/S”，总结PIC/S GMP中对验证的要求；“3.2 案例解析”部分，新增验证案例；“4. 视频”部分，新增近两年验证相关的视频；“6. 讨论”部分，新增验证相关的热点讨论；“7. 警告信”部分，新增验证相关的最新警告信；“8. 资讯”部分，新增验证相关的资讯。

概述

中国GMP通则： 验证（Validation）是指证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。

FDA指南制药企业CGMP规范的质量体系方法： Confirmation, through the provision of objective evidence, that the requirements for a specific intended use or application have been fulfilled.

欧盟GMP通则： Action of proving, in accordance with the principles of Good Manufacturing Practice, that any procedure, process, equipment, material, activity or system actually leads to the expected results (see also qualification).

WHO GMP通则： Action of proving, in accordance with the principles of GMP, that any procedure, process, equipment, material, activity or system actually leads to the expected results (see also qualification).

PICS GMP指南术语： Action of proving, in accordance with the principles of Good Manufacturing Practice, that any procedure, process, equipment, material, activity or system actually leads to the expected results (see also qualification).

各GMP都对“验证validation”和“确认qualification”做了解释和区分，总结如下：

确认主要针对厂房、设施、设备和检验仪器。其中厂房和设施主要指药品生产所需的建筑物以及与工艺配套的空调系统、水处理系统等公用工程；生产、包装、清洁、灭菌所用的设备以及用于质量控制（包括用于中间过程控制）的检测设备、分析仪器等也都是确认的考察对象。

验证主要考察生产工艺、操作规程、检验方法和清洁方法等。

【计算机化系统验证】

Computerized Systems Validation

修订纪要： 概述部分增加WHO、ICH和ISPE指南中关于计算机化系统的术语概念定义。更新相关法规指南和视频课程。

概述

【PIC/S】计算机化系统验证： 是提供正式的评估和报告等文件性的证明，用以确认计算机化系统的全生命周期（包括软件和系统的开发，系统的安装实施，首次确认，操作，修改，重新确认，运维和退役）是按照要求进行的，并且对于使用自动化数据输入/输出（I/Os）的系统，计算机化系统验证还需要确保其电子数据在输入，中间处理，输出过程中的准确性和效率。

【WHO GMP之验证指南】Computerized systems validation: Confirmation by examination and provision of objective and documented evidence that a computerized system’s predetermined specifications conform to user needs and intended use and that all requirements can be consistently fulfilled.

通过检查并提供客观且有文件记录的证据来确认计算机化系统的预定规格符合用户需求和预期用途，并且所有要求都能始终如一地得到满足⁠。

【ISPE GAMP5】 Achieving and maintaining compliance with applicable GxP regulations and fitness for intended use by: The adoption of principles, approaches, and life cycle activities within the framework of validation plans and reports；The application of appropriate operational controls throughout the life of the system.

通过以下方式实现并保持对适用的 GxP 法规的合规性和预期用途的适用性：在验证计划和报告的框架内采用原则、方法和生命周期活动;在系统的整个生命周期内应用适当的操作控制。

【ICH E6(R2) 1.60.1】Validation of computerized systems : A process of establishing and documenting that the specified requirements of a computerized system can be consistently fulfilled. Validation should ensure accuracy, reliability and consistent intended performance, from design until decommissioning of the system or transition to a new system.

一个建立并记录计算机化系统的特定要求能够始终得到满足的过程。验证应确保从系统设计直至系统退役或过渡到新系统期间，系统具有准确性、可靠性以及始终如一的预期性能。

【取样】

Sampling

修订纪要： 新增上层主题词及相关主题词，2.1新增中国GMP附录血液制品、中药制剂、医用氧部分。

概述

取样（Sampling）： 药品生产过程的取样是指为一特定目的，自某一总体（物料和产品）中抽取样品的操作。取样操作应与取样的目的、取样控制的类型和待取样的物料及产品相适应。应有书面的取样规程。取样应使用适当的设备与工具按取样规程操作。

为确定药品或物料的质量是否符合预先制定的质量标准，需要根据制定的取样方案对药品或物料进行取样，取样方案中应明确取样的方法、所用的取样器具，确定取样点、取样频率以及样品的数量和每个样品的重量，盛装样品用的容器等。取样是整个质量控制过程中非常重要的一个环节，对于从一批产品中取出的样品，虽然数量很小，但是对该批整批产品的质量来说却是具有代表性的。因此有必要非常仔细的制定取样计划、执行取样程序。

【留样】

Reserve Sample

修订纪要： 法规指南中新增2.6 PIC/S对留样的相关规定；3.3案例解析“各国GMP对留样量的规定”中增加PIC/S相关规定；增加案例解析“各国GMP对留样周期的规定”。

概述

留样（Reserve Sample，Retention Sample）： 企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。

用于留样的样品要能代表整批物料或产品的质量，也可以抽取其它样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始和结束环节）。成品留样应该是最终市售包装形式，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装⁠。用于药品生产的活性成份、辅料（不包括生产过程所用的溶剂、气体和制药用水）和包装材料均需要留样。

【识林主题词】新增：分段生产，预灌装注射器；修订：亚硝胺，验证，计算机化系统验证，取样，留样，召回等

正文

请到「今天看啥」查看全文