点评丨徐国良
（复旦大学医学院，中国科学院院士）、
刘晨
（中国医学科学院血液病医院/中国医学科学院血液学研究所）
/ 刘兵
（解放军总医院第五医学中心）
T细胞和NK细胞都是重要的免疫细胞。T细胞主要参与适应性免疫应答，而NK细胞是天然免疫系统的一部分，具有直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的能力。它们在肿瘤免疫中体现出高度的互补性：T细胞可识别表达MHC-I的癌细胞，NK细胞则通过NK细胞受体
（NCR）
来识别MHC-I缺失的癌细胞。
2025年3月21日，中国科学院广州生物医药与健康研究院
（广州健康院）
李鹏
研究员和
孔祥谦
研究员团队在
Science Immunology
发表题为
DNMT1 inhibition reprograms T cells to NK-like cells with potent antitumor activity
的研究论文。该研究
首次揭示了DNA甲基转移酶DNMT1通过表观遗传修饰和蛋白质相互作用的双重机制在维持T细胞身份中的关键作用，并研发了一种基于表观遗传小分子抑制剂的化学生物学调控策略，能够将T细胞诱导重编程为同时具备T细胞和NK细胞功能的NK样细胞，有望为癌症免疫细胞治疗提供一种新细胞源。
BCL11B是T细胞谱系发育和T细胞身份维持的关键转录因子。研究团队首先发现BCL11B与DNMT1/UHRF1复合物存在相互作用，且DNMT1通过其N端结构域直接结合BCL11B的锌指结构域，阻止BCL11B被泛素化降解。同时，BCL11B通过该相互作用招募DNMT1/UHRF1复合物，以维持NK细胞相关基因启动子区域的DNA高甲基化状态，从而抑制这些基因的表达。
阐明BCL11B与DNMT1协同维持T细胞身份的分子机理后，研究团队发现DNA甲基化抑制剂可高效诱导人外周血来源的T细胞上调NKp30和NKp46等多种NCR的表达，从而增强其对癌细胞的识别能力。同时，这些细胞通过分泌穿孔素、颗粒酶B等细胞因子来杀伤癌细胞。联合使用DNA甲基化抑制剂与组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂可进一步提升NK样细胞的重编程效率和抗肿瘤活性。这种由表观遗传小分子抑制剂组合诱导获得的NK样细胞在人源化小鼠模型中展现出优异的抗肿瘤活性。CAR-T细胞也可通过同样的方法被诱导重编程，成为识别癌抗原更广泛且抗肿瘤活性更强的CAR-NK样细胞。
该研究揭示了BCL11B招募DNMT1来维持T细胞身份的机制，并首创通过“化学重编程”获得更安全、抗肿瘤活性更强的NK样细胞和CAR-NK样细胞的技术体系。
图：BCL11B与DNMT1协同抑制NK细胞相关基因表达，维持T细胞身份
广州健康院的李鹏研究员和孔祥谦研究员为该论文的共同通讯作者，博士后李摇、博士生王炯亮、博士后周林付和助理研究员顾文彬博士为共同第一作者。该研究得到了香港大学刘澎涛教授、广州健康院王杰研究员的大力帮助。
NK细胞
（自然杀伤细胞）
和T细胞在免疫应答中都发挥重要作用。作为一种创新的肿瘤免疫疗法，CAR-T细胞
（嵌合抗原受体T细胞）
治疗在多种血液肿瘤中取得了显著效果，但在实体瘤治疗中的效果相对有限。近年来，NK细胞在肿瘤治疗中的研究取得了显著进展，尤其在实体瘤的治疗中显示出较大的潜力。然而，如何高效扩增NK细胞并保持其功能性仍是一个技术挑战。失活转录因子BCL11B有助于将T细胞诱导为NK样细胞，这为提供NK细胞提供了一种有效策略。李鹏和孔祥谦团队通过进一步优化，发现抑制维持性DNA甲基转移酶DNMT1可以将T细胞重编程为抗肿瘤效果更强的NK样细胞。其机制表明，DNMT1通过与BCL11B相互作用来稳定BCL11B，并促进NK细胞相关基因的DNA甲基化沉默。DNMT1在胚胎发育和细胞分化中扮演重要角色，这一工作提示其在T细胞身份维持中也发挥关键调控作用，是细胞转分化过程中需要克服的一道门槛。当前，NK细胞在肿瘤免疫治疗中的潜力正在得到越来越多的关注。这项工作通过驱动表观遗传修饰的特异性改变，为诱导T细胞生成肿瘤杀伤性NK样细胞的理论和技术发展迈出了新的一步。此外，地西他滨等DNA甲基化抑制剂目前仅被批准用于血液肿瘤的治疗，而该工作为其在抗实体瘤适应症的拓展提供新的思路。
刘晨
（中国医学科学院血液病医院/中国医学科学院血液学研究所）
/ 刘兵
（解放军总医院第五医学中心）
细胞重编程领域近年来取得了诸多令人瞩目的进展，为再生医学和免疫疗法带来了新的希望。传统细胞重编程
（如iPSC技术）
依赖外源转录因子的强制表达，通过“覆盖”原有表观记忆实现命运转换。李鹏和孔祥谦团队提出了一种“表观去抑制”策略——通过靶向DNMT1解除NK相关基因的甲基化沉默，使T细胞自然激活内源性NK程序，为癌症免疫疗法开辟了新的道路。该研究创新性地揭示了DNMT1与BCL11B之间的紧密协作，它们共同构成了抑制T细胞向NK细胞分化的关键屏障。通过使用DNMT1抑制剂，研究团队成功突破了这一屏障，实现了T细胞命运的显著转变。这一发现深化了对T细胞可塑性的认识。传统观念认为，T祖细胞在胸腺发育过程中经历的分化进程具有严格时序性：在获得稳定T细胞身份之前，其多能性呈现梯度消退特征——依次丧失向B细胞、髓系细胞的分化能力，而NK细胞潜能的丢失则发生在较晚阶段。但本研究表明，这种看似不可逆的"发育时钟"仍可通过表观遗传调控进行回拨，实现细胞命运的逆转，该发现也为理解其它类型细胞的身份稳定性提供了重要参考。从转化医学角度看，该策略产生的NK样细胞在体外和动物模型中展现出优于BCL11B缺陷诱导T-NK细胞
（ITNK）
和传统CAR-T细胞的抗肿瘤活性，且通过嵌合抗原受体
（CAR）
工程化后能实现靶向性增强。这些发现不仅拓展了对淋巴细胞可塑性的理解，更为开发基于表观遗传调控的通用型免疫细胞疗法提供了理论依据和技术路径。
原文链接：
http://doi.org/10.1126/sciimmunol.adm8251
制版人： 十一
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（*排名不分先后）
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