KRAS G12V是NSCLC常见的驱动基因突变形式之一。然而，KRAS G12V通常被视作“不可成药”靶点，既往研究对KRAS G12V突变NSCLC关注不足。另一方面，此类患者通常预后较差，需要进行更深入和全面的研究。本研究基于超650例KRAS G12V突变NSCLC患者数据，探索了此类患者的基因组和临床特征。相关结果已在2024年ASCO大会上公布，本文对此进行简要解读和分享，希望能为医务工作者提供新的科研和临床参考，造福更多肺癌患者。
KRAS G12V是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的驱动基因突变形式之一，约占所有NSCLC病例的3%。在此前的很长一段时间内，KRAS突变都被视作“不可成药”靶点。近年来，KRAS G12C靶向治疗取得了重大突破，G12V靶向治疗也有早期临床研究正在探索中。
另一方面，既往研究对于KRAS G12V突变NSCLC关注不足。此类患者通常具有独特的分子和临床特征，且预后不良，但目前缺乏足够的不同治疗方案下的患者临床结局数据。本研究基于大规模真实世界数据，旨在深入探索KRAS G12V突变NSCLC患者的基因组和临床特征。
收集2018年至2023年间确诊的662例UICC I-IV期KRAS G12V突变NSCLC患者的分子数据，并将数据与网络基因组医学（NGM）数据库中的病历数据相关联。通过二代测序（NGS）检测KRAS突变状态，并基于免疫组化（IHC）分析PD-L1蛋白表达状态。
2018年1月至2023年3月期间诊断了662例KRAS G12V突变患者，其中I期33例（6.0%），II期29例（5.3%），III期89例（16.3%），IV期396例（72.4%）。KRAS G12V突变患者占同期所有KRAS突变NSCLC（n=4332）的15.3%。在KRAS G12V突变原发性肺癌中，605例（94.3%）为腺癌，17例（2.6%）为鳞状细胞癌。患者诊断时的中位年龄为67岁（范围：33-91岁），其中338人为男性（52.6%），304人为女性（47.4%）。队列中大多数为当前或既往吸烟者（当前吸烟者289人[54.9%]；既往吸烟者208人[39.2%]），中位吸烟量为40包年。PD-L1肿瘤比例评分（TPS）中位数为5%（表1）。
表1 KRAS突变NSCLC患者的基线特征
IV期患者初诊时最常见的转移部位为脑和骨，转移发生率分别为41.5%和37.4%。最常见的共突变基因为TP53（40.2%）、STK11（28.3%）、KEAP1（22.6%）和NTRK1-3（8.7%）（图1）。
图1 KRAS G12V突变NSCLC患者常见的共突变基因和转移部位
UICC IV期患者的中位总生存期（mOS）为525天（95%CI 427-579）（图2）。未对PD-L1表达水平的进行分层分析，全队列患者对一线化疗（CTX）和免疫检查点抑制剂（ICB）联合治疗的客观反应率（ORR）为40.9%（18/44），ICB单药ORR为66.7%（8/13），单纯CTX ORR为18.8%（6/32）（图3）。相对而言，接受单纯CTX一线治疗的患者中位无进展生存期（mPFS，79天）比接受ICB单药治疗（276天）和联合治疗（203天）的患者更短（图4）。
图2 KRAS G12V突变NSCLC全队列患者OS生存曲线
图3 不同治疗方案下KRAS G12V突变NSCLC患者的治疗反应数据
图4 对比不同治疗方案下KRAS G12V突变NSCLC患者的PFS生存曲线
