​Hepatology丨南京医科大学蒋龙凤等团队合作研究发现巨噬细胞STING-YAP轴通过促进脂滴的自噬降解来控制肝脏脂肪变性

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）或肝脂肪变性的一个标志是肝细胞中脂滴（LDs）的积累。自噬可能对脂质代谢和固有免疫反应产生深远影响。然而，固有免疫激活如何调控细胞内脂滴的自噬性降解仍不清楚。

2024年10月，南京医科大学蒋龙凤，李军和加州大学洛杉矶分校Bibo Ke共同通讯在 Hepatology （IF=12.9）在线发表题为 “ The macrophage STING-YAP axis controls hepatic steatosis by promoting the autophagic degradation of lipid droplets ” 的研究论文。 该研究使用了髓系细胞特异性干扰素基因刺激因子（STING）敲除小鼠或STING/是相关蛋白（YAP）双敲除小鼠的高脂饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠模型。研究了体内和体外的肝损伤、脂质积累、脂滴蛋白、自噬基因、染色质免疫共沉淀结合大规模平行测序和RNA-Seq。

作者发现高脂饮食诱导的氧化应激激活了肝巨噬细胞中的STING和YAP通路。 髓系细胞STING缺陷（髓系细胞特异性STING敲除）增强了核YAP活性，减少了脂质积累，增加了自噬相关蛋白ATG5、ATG7和LC3B的表达，但降低了脂滴蛋白perilipin 2的表达。然而，STING和YAP双敲除（髓系STING和YAP双敲除）增加了血清丙氨酸氨基转移酶和甘油三酯水平，减少了β-脂肪酸氧化基因的表达，却增加了perilipin 2的水平，从而加剧了高脂饮食诱导的脂质沉积。染色质免疫共沉淀结合大规模平行测序结果表明，巨噬细胞YAP靶向跨膜蛋白205，激活AMP激活的蛋白激酶α，后者与肝细胞线粒体融合蛋白2（mitofusin 2）相互作用，诱导蛋白二硫键异构酶的激活。 蛋白二硫键异构酶激活缺氧诱导因子-1α信号通路，增加自噬体与脂滴的共定位，并通过与自噬伴侣HSC70的相互作用，促进perilipin 2的降解。

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