细菌在和抗生素反复斗争的过程中，产生了变异或进化，细菌的战斗力增强，使得抗生素的使用效果大打折扣，甚至失效。这一结果导致抗生素治疗面临越来越严峻的挑战。此文将向大家介绍日益严重的细菌耐药性问题的来龙去脉，并从科学研究角度和社会监管角度分析应对细菌耐药的策略。
撰文 张潜 （博士、就职于抗生素新药研发公司）
编辑 李娟
抗生素的前世今生
抗生素的发现历史
抗生素（antibiotics），也称为抗菌剂，是一种用于治疗和预防细菌感染的抗微生物药物。谈到抗生素，不得不提到青霉素的故事。
从19世纪末开始，就有许多关于不同类型的霉菌（包括青霉菌）的抗菌性能的报道，但是科学家和医生当时还不能辨别具体是什么机制导致了抗菌性。1928年，英国科学家弗莱明（A. Fleming）在培养葡萄球菌的平板培养皿中发现，在污染的青霉菌周围没有葡萄球菌生长，形成一个无菌圈，后来人们称这种现象为抑菌圈（图1）。
弗莱明认为抑菌圈是由于青霉菌分泌的某种物质，能够杀死葡萄球菌或阻止葡萄球菌生长所致，他把这种物质称为青霉素。但是，弗莱明并不是一个擅长于沟通和宣传自己研究成果的科学家，他的这一重要发现在当时并没有引起人们的重视。直到1940年，澳大利亚的病理学家弗罗里（Howard Walter Florey）和德国的生物化学家钱恩（Ernst Boris Chain）通过大量实验证明青霉素可以治疗细菌感染，具有治疗作用，并建立了从青霉菌培养液中提取青霉素的方法。弗莱明、弗罗里和钱恩这三位科学家共同获得了1945年的诺贝尔生理和医学奖。据统计，青霉素从发现至今大约挽救了超过2亿人的生命。
图1.左上图为工作中的弗莱明，右上图为抑菌圈示例；左下图为病理学家弗罗里，右下图为生物化学家钱恩。
（图片来源：wikipedia）
紧随着青霉素的发现，几年后科学家又发现了磺胺类药物的抗菌性能。从20世纪30年代起，接下来的30年成为了抗生素研究的繁荣和黄金时期。从1935年到1968年，在此期间至少有14种不同类型（根据抗菌作用机制的不同）的抗生素被发现。而从1970年到目前为止，只有大约五六种新型抗生素被发现（图2）。抗生素的发现和大规模生产使用可以说是人类医学史上的巨大进步，抗生素类药物挽救了数以亿计的生命。
图2.抗生素类药物的发现历史
（图片译自extendingthecure.org）
抗生素的使用现状
中国人均抗生素使用量是欧美发达国家的5-10倍。据2010年报道，我国每年因抗菌药物不良反应需住院或延长住院时间的患者为55万—263.4万人次，抗菌药物不良反应导致约15万人死亡。每年用于抗菌药物不良反应处理费用为29.1亿-139.3亿元，导致社会生产力损失3.4亿-16.2亿元。所以，抗生素滥用已不再仅仅是一个临床医学问题，已经成为一个重大的社会公共卫生问题，成为威胁公众健康的生存之患。
除在临床应用外，1950年美国食品与药品管理局（FDA）首次批准抗生素可作为饲料添加剂，抗生素因此被全面推广应用于动物养殖业，在预防和治疗动物传染性疾病，促进动物生长及提高饲料转化率等方面发挥了重要作用。据统计，先后有六十余种抗生素应用于畜牧业。
2013年的中国抗生素总使用量达到约16.2万吨，其中，将近一半被用于人体医疗系统。令人吃惊的是，其中高达52%的抗生素则直接被用于养殖业，并有可能最终吃进人类的胃里。随着抗生素的大量使用，特别是不科学的滥用，细菌耐药性和药物残留等一系列问题日益突出。早在2006年，欧盟就全面禁止了抗生素饲料添加剂的应用。在中国，抗生素的滥用和不规范饲养导致的食品安全风险已经成为政府和社会关注的焦点。如果不能解决我国农业的可持续发展问题，其后果不堪设想。然而，近年来食品安全事故频发，公众对国产食品安全性的信任度降到历史上的最低点。现实的情况不容乐观。
可以肯定的说，细菌耐药性问题不仅仅是中国面临的问题，更是全球面临的巨大挑战。据研究报道，在 2000 年到 2010 的十年间，抗菌药物的消费量增加了 36%。其中巴西，俄罗斯，印度，中国，南非所谓的“金砖五国”贡献了 76%。根据美国疾病动力学，经济与政策中心（CDDEP）的数据，细菌耐药性在全球是惊人的，唯一可持续的解决方案就是限制过度使用和滥用抗生素。
细菌耐药性的巨大威胁
什么是细菌耐药性
细菌耐药性（又称抗药性，antibiotic resistance）是指细菌获得了抵抗先前用于治疗它们的药物的效果的能力。
细菌产生耐药性主要有三个途径：某些类型细菌自然具有耐药性（天然耐药）；细菌通过自身遗传突变产生耐药性；一种细菌通过另一种细菌获得了耐药性（获得耐药性，acquired resistance）。
什么导致了细菌耐药性
细菌耐药性的产生可以说是从人类使用抗生素的第一天就开始了。而且几乎可以肯定地说，人类与细菌的斗争会是一场无止尽的战斗。原因是当细菌接触到抗菌药时，细菌会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质来抵抗抗菌药物。耐药性可能是细菌通过自然的随机突变而产生；但更常见的细菌耐药性往往是因为抗生素使用时间的累积或者由于滥用抗生素、抗微生物剂。
起初，科学家发现了某种细菌会对某个特定的药物产生耐药性。比如耐青霉素菌可以通过β-内酰胺水解酶水解青霉素中的β-内酰胺四元环结构从而产生抗药性（图3）。但随着时间的推移，一些更可怕的耐药菌被发现，某些细菌对多种抗生素产生了抗性，被称为多药耐药菌（MDR，multidrug resistance），有时这些多耐药菌又被称为超级细菌（superbug）。
细菌耐药性问题日益严重，每年有数百万人直接或者间接死于耐药性细菌。需要指出的是所有类型的微生物都有可能产生抗药性：真菌可能产生抗真菌抗性，病毒可能产生抗病毒抗性，原生动物可能产生抗原生动物抗性。近年来，细菌耐药性更是成为一个引起全球广泛关注的问题。
图3.细菌对青霉素类抗生素产生耐药的经典模式
耐药性细菌问题的严重性
世界卫生组织（WHO）在2014年4月发布的一份报告里说到：“这种严重的威胁不再是对未来的预测，细菌耐药性问题正在世界上的每个地区发生，并有潜力影响任何年龄的任何人。当细菌发生改变时，抗生素对治疗感染无效，这成为公众健康的主要威胁。世界范围内的细菌耐药性尚未被完全弄清，但是对于较弱的医疗保健系统和经济发展较落后的国家来说，往往会受到更大的影响。”
世卫组织于2017年2月27日在日内瓦发布了首份耐药性细菌“重点病原体”清单，列出了对人类健康构成最大威胁的12种细菌目录（见文末附录）。制定该清单的用意在于指导和促进新型抗生素的研究与开发。根据对新型抗生素的迫切需求程度，WHO将清单分为三个类别：极为重要、十分重要和中等重要，其中特别强调了对多种抗生素存有耐药的革兰氏阴性细菌的威胁性问题。这些细菌具有寻找新方法抵抗治疗的内在能力，并且还可以传递使其它细菌产生耐药的遗传物质。
WHO卫生系统和创新助理总干事Marie-Paule Kieny博士说：“研发工作需要面向公共卫生的紧急需求。细菌耐药性问题不断加重，我们的治疗选用办法正在快速耗尽。如果仅仅依靠市场力量来解决问题，我们最迫切需要的新型抗生素将不会得到及时开发。这份清单可以帮助抗生素的研发工作有的放矢地进行。”
如何应对耐药性细菌
2017年，中央一号文件明确提出，要全面提升农产品质量和食品安全水平，深入开展农兽药残留超标特别是养殖业滥用抗生素的治理，严厉打击违禁超限量使用农兽药、非法添加和超范围超限量使用食品添加剂等行为。然而，就在2017年的315晚会上，央视曝光了一些饲料企业瞒天过海地在饲料中非法添加各种“禁药”，其中包括“人用西药”，而且这种现象并非个例。饲料违规添加禁用西药（多为抗生素），能使饲养的动物酣睡猛长。但是抗生素可能在动物肉里残留，人长期摄入这类肉制品，或产生“耐药性”。长远地来说，它可能会让某种病菌、病毒产生耐药性，甚至直接导致新型超级细菌的出现。最终有可能导致整个人类都无法再有效抵御疾病。
应对日益突出的细菌耐药性问题，人类不会缴械投降，而是坚决地要与耐药性细菌战斗到底。细菌耐药性不仅仅是个科学难题，更是一个社会问题。那到底有哪些应对策略呢？
科学角度
寻找新类型（化学骨架）的抗生素。现有的抗生素或多或少都已经面临了细菌耐药性这一问题。如果科学家能寻找到具有新的抗菌机制的新类型抗生素，无疑可以降低耐药性风险（亦或延长出现耐药性细菌的时间）。然而，这在抗生素新药研发中也是难度最大的研究方向。最近五十年，科学家寻找到的新类型的抗生素屈指可数。
在现有抗生素的基础上不断进行改进和修饰，从而达到克服细菌耐药性的目的。通过研究细菌产生耐药性的具体机制，科学家可以对现有的抗生素进行对应改造，从而达到克服细菌耐药性的目的。这也是抵抗细菌耐药性目前研究关注度最高，并且成功率最高的方法。例如大家耳熟能详的头孢类抗生素。目前，头孢类抗生素已经由以头孢氨苄为代表的第一代发展到了第二代，第三代以及以头孢匹罗为代表的第四代头孢类抗生素。并且头孢类新型抗生素的研究还在继续进行。
抗生素-抗生素联用，或抗生素-抑制剂联用策略。不少人可能听说过鸡尾酒疗法治疗艾滋病（HIV），这种疗法是通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病，该疗法的应用可以减少单一用药产生的抗药性。同样的原则也适用于抗生素的使用，通过两种或者两种以上抗生素（可将具有不同抗菌机制的抗生素一起使用）的联用，可能能够达到更好的抑菌、杀菌效果。另外，使用抗生素-抑制剂联用也是目前的研究热点，并且获得了一些成功。该疗法把蛋白酶（指细菌产生耐药作用的关键蛋白酶）抑制剂与抗生素混合使用，从而使细菌感染得到有效地控制。
社会角度
需要加大对抗生素新药研发的资金投入和政策支持。抗生素相关研究很难在学术领域获得资助。并且近年来，由于利润相对较低，很多国际大型药企逐步退出了抗生素新药研发，礼来、罗氏、赛诺菲、辉瑞、强生、百时美施贵宝等国际知名药企逐个放弃了对抗生素领域的投资。对抗生素新药研发来说，这无疑是雪上加霜。学术界和工业界都缺乏资金资助和动力去进行抗生素新药研究。巨大的、迫切的市场需求和较低的利润无疑是抗生素新药研发中的突出矛盾。一款新药的研发耗时耗力，动辄需要数十年的时间，花费数以亿计。如果没有相应的财力、人力和政府政策支持，新型抗生素的发现几乎是一个不可能完成的任务。
提高公民和医护人员对抗生素使用的危机意识。中国的抗生素使用率非常高：过去10年中，中国半数以上门诊患者获得了处方的抗生素——远超过世卫组织建议的限值（30%以下）。世卫组织为世界 “提高抗生素认识周”进行的一项新调查显示，中国居民对抗生素及其使用的认识很低：
中国61%受访者认为抗生素可以治疗感冒或流感，完全无视抗生素对病毒无效这一事实；
中国53%的受访者认为病情好转就可以停服抗生素，而不需要完成整个疗程；
中国35%的受访者认为抗生素可以治疗头痛，然而事实并非如此。
当今抗生素使用导致的细菌耐药问题极其严重。抗生素只应该在专业医护人员指导下使用。具有抗生素处方权者应该严格遵守药物使用管理的五个正确原则：即正确的患者，正确的药物，正确的剂量，正确的路径和正确的时间。在医院、在诊室，医患双方的行为都非常重要。世卫组织对医生的建议很明了：只有在真正需要时才开具抗生素。应对细菌耐药性这个问题，人人有责。如果每个人都承担起自己的责任，我们就能确保这些关键药品将来还能继续治病救人。
加大对抗生素使用的监管。健全完善抗生素监管体系，组织环保、农业、食药、卫生等相关部门在法律、法规层面全面监管，加强跨部门的合作是解决滥用抗生素问题的关键。如前文中所提及，抗生素不仅是人用药。在动物养殖方面，抗生素在某些国家和地区还作为饲料添加剂。抗生素滥用行为仍然存在，例如将人用抗生素作为动物用抗生素，或者不按科学计量过度添加使用抗生素。如果政府不增强对抗生素使用的监管，抗生素滥用行为无疑将使得其他各方面的努力付之东流。
加强应对细菌耐药性难题的国际合作。细菌耐药性（抗生素滥用）不是一个国家、一个地区所面临的问题。我们仍需进一步详细调查和衡量国际范围的细菌耐药性趋势，目前已经有科学家提出了建立细菌耐药全球跟踪系统的想法。越来越多的公众呼吁采取全球集体行动解决细菌耐药性这一威胁，包括关于细菌抗药性国际条约的提案。全球细菌耐药性政策可以从环境保护部门学习经验，采取以往国际环境协定成功的战略，如：不遵守制裁，执行协助，多数决定规则，成立独立科学小组，以及各国做出具体承诺。
结语
细菌耐药不仅是个难题，而且人类与细菌的斗争是一场恒久的战斗，任何个人或者团体都应该有能力对抵抗细菌耐药性做出一份贡献。让你我共同与细菌战斗吧！
附：世卫组织新型抗生素研发重点病原体清单
1类重点：极为重要
碳青霉烯类药物耐药鲍曼不动杆菌
碳青霉烯类药物耐药绿脓杆菌
碳青霉烯类药物耐药、产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科
2类重点：十分重要
万古霉素耐药屎肠球菌
甲氧西林耐药、万古霉素中介和耐药金黄色葡萄球菌
克拉霉素耐药幽门螺旋杆菌
氟喹诺酮类药物耐药弯曲菌属
氟喹诺酮类药物耐药沙门氏菌
头孢菌素耐药、氟喹诺酮类药物耐药淋病奈瑟菌
3类重点：中等重要
青霉素不敏感肺炎链球菌
氨苄西林耐药流感嗜血杆菌
氟喹诺酮类药物耐药志贺氏菌属
参考文献：
[1] 肖永红, 侯芳, 王进, 等. 抗菌药物不良反应的社会与经济后果调查[J]. 中国卫生经济, 2010, 29(5):94-96.
[2] Butler M S, Blaskovich M A, Cooper M A. Antibiotics in the clinical pipeline at the end of 2015[J]. Journal of Antibiotics, 2016.
[3] Bush K, Page M G. What we may expect from novel antibacterial agents in the pipeline with respect to resistance and pharmacodynamic principles[J]. Journal of Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, 2017:1-20.
[4] http://cddep.org/publications/state_worlds_antibiotics_2015
世界卫生组织“重点病原体”清单部分摘自
http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2017/bacteria-antibiotics-needed/zh/
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