来源：圣湘生物
近日，圣湘生物自主研发的药物基因组系列产品——人CYP2C19基因多态性核酸检测试剂盒（PCR-荧光探针法）和人SLCO1B1基因多态性核酸检测试剂盒（PCR-荧光探针法）通过国家药品监督管理局审核，获批上市。
一个多月来，圣湘生物药物基因组学领域已连续上市六款产品，成功搭建起药物基因组学领域常用药物基因检测的产品矩阵，可检测MTHFR、ApoE、SLCO1B1、CYP2C9&VKORC1、ALDH2和CYP2C19基因多态性。
它们不仅能指导叶酸、他汀类药物、华法林、硝酸甘油、氯吡格雷等常见药物的安全合理使用，还可评估阿尔兹海默症、心血管疾病、高血压等疾病的患病风险，真正实现临床用药更精准、患病风险早识别，提高治疗的安全性和有效性。
关于CYP2C19基因
CYP2C19基因座位于人染色体区10q24.2上，都由9个外显子构成。CYP2C19基因编码的CYP2C19酶的遗传多态性使不同个体间酶活性存在显著不同，CYP2C19*2、CYP2C19*3和CYP2C19*17是中国人群中较常见的等位基因，其中CYP2C19*2、CYP2C19*3可引起基因编码的酶活性减弱，代谢药物的能力降低，而CYP2C19*17可引起基因编码的酶活性增强，从而加快药物代谢。
氯吡格雷是一种前体药物，主要经CYP2C19酶代谢活化后发挥抗血小板效应，在被CYP2C19酶代谢转化为其活性形式之前，该药品不具有抗血小板凝集的作用。因此CYP2C19直接影响氯吡格雷的转化效率，导致用药疗效的个体差异。
伏立康唑是一种抗真菌药物，在人体内主要经由CYP2C19酶代谢，若携带CYP2C19功能缺失等位基因，伏立康唑代谢出体外的能力差，会导致药物在体内积累，从而可能增加视觉反应异常、肝功能障碍等服药后的不良反应，发生风险。CYP2C19慢代谢者的伏立康唑暴露量为快代谢者的4倍，中间代谢者的暴露量为快代谢者的2倍。可见，CYP2C19中间和慢代谢者血药浓度显著增加。因此，掌握患者CYP2C19的基因型，对于指导合理使用伏立康唑具有重要意义。
质子泵抑制剂如奥美拉唑是目前最有效的胃酸分泌抑制剂，CYP2C19多态性是影响PPI在人体内的代谢速度的主要原因，检测CYP2C19基因型可为奥美拉唑等质子泵抑制剂的个体化用药提供指导。此外，CYP2C19还参与西酞普兰、舍曲林、氟西汀、帕罗西汀、曲米帕明、氯米帕明、丙咪嗪、阿米替林、文拉法辛、度洛西汀等多种抗抑郁药的代谢，因此有必要进行CYP2C19的基因检测并结合临床及时进行用药调整。
关于SLCO1B1基因
SLCO1B1基因位于12号染色体，编码有机阴离子转运体1B1（OATP1B1），有机阴离子转运多肽（OATP1B1）参与多种药物转运，在他汀类药物代谢中负责将血液中的药物转移至肝脏中直接发挥药效或代谢转化为有活性的物质，由定位在12号染色体上的SLCO1B1基因编码。研究表明SLCO1B1基因具有遗传多态性，其中388A＞G、521T＞C是两种常见的单核苷酸多态性，可以形成4种单倍型SLCO1B1*1a（388A-521T）、SLCO1B1*1b（388G-521T）、SLCO1B1*5（388A-521C）和SLCO1B1*15（388G-521C）。*1b 单倍体型的频率在东亚人中约为 63%，而*5和*15单倍体型复合频率在亚洲人中约为10%~15%。
人SLCO1B1基因检测
指导评估他汀类用药疗效
SLCO1B1 基因多态性影响他汀类药物的血药浓度。SLCO1B1*5、*15 单倍体型编码的 OATP1B1蛋白功能性降低，引起服用他汀类药物后血药浓度升高，进而增加肝转氨酶异常、肌病甚至横纹肌溶解症等不良反应的发生风险。根据 SLCO1B1基因型选择他汀类药物进行个体化治疗可降低药物不良反应的发生风险。
关于 CYP2C9基因
CYP2C9是细胞色素P450酶（CYP）第二亚家族中的重要成员，占肝微粒体P450蛋白总量的20%。临床使用的药物大约16% 通过其代谢，包括抗凝药、降糖药、抗惊厥药、非甾体抗炎药、抗高血压药、抗癫痫药、抗抑郁药等。CYP2C9存在多种突变基因，在中国以野生型CYP2C9*1和突变型CYP2C9*3最为常见（中国人群CYP2C9*2携带频率极低；CYP2C9*3携带频率3%-4%），其遗传多态性导致其酶活性变化，从而导致药物代谢个体差异现象，甚至导致严重药物不良反应发生。
关于VKORC1基因
VKORC1是编码维生素K环氧化物还原酶复合体1的基因，该基因存在大量多态性位点，其中启动子区1639位置G＞A单核苷酸多态性（SNPs）位点突变构成AA、AG、GG 3种基因型，GG型属于野生型，AG、AA型属于突变型，VKORC1基因型不同，其编码的VKORC1表达水平则不同。VKORC1基因的多态性检测可辅助华法林确定给药剂量。
最新研究表示，VKORC1基因的高表达与痴呆，尤其是阿尔茨海默病的发病风险增加显著相关。
人CYP2C9和VKORC1基因检测
指导华法林用药剂量
华法林是一种口服抗凝药物，可抑制维生素K依赖的凝血因子合成，改变血液高凝状态，预防血栓形成，适用于防治血栓栓塞性疾病，包括心房颤动、深静脉血栓、肺动脉栓塞、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等抗凝治疗。
华法林的应用广泛，但实际应用治疗过程中仍有许多难点问题，如治疗窗窄、剂量个体差异大、抗凝效果受到基因、药物、饮食等多种因素影响，使得患者需在治疗期间频繁抽血以监测国际标准化比值（INR）。
药物基因组学相关研究表明，CYP2C9和VKORC1基因存在较多的遗传多态性，对华法林用量个体差异的贡献比例分别为6%-37%和5%-22%，可影响华法林代谢，在华法林剂量的个体差异中起到关键作用。两种基因代谢类型不同的患者达到相同的抗凝效果所需华法林剂量在不同个体间相差可达20倍。
经过国内外大量基础研究，以CYP2C9和VKORC1基因检测来指导华法林用药剂量已得到临床认可。
ALDH2基因即乙醛脱氢酶2基因，位于人类第12号染色体，编码乙醛脱氢酶和硝酸酯酶两种异构酶，分布于人体肝脏微粒体中。在东亚人群中ALDH2基因有一个常见的变异位点G1510A（rs671，常表示为ALDH2*2），该突变位点导致504位的谷氨酸被赖氨酸替换（Glu504Lys）。正常的ALDH2等位基因记为ALDH2*1/*1，杂合突变的基因记为ALDH2*1/*2，纯合突变的基因记为ALDH2*2/*2。
1、影响硝酸甘油治疗有效性
硝酸甘油是缓解心绞痛、扩展血管最常用的硝酸酯类药物，是冠心病等患者随身携带的“救命药”，其临床有效性因人而异。
人体内的ALDH2基因可以编码硝酸酯酶。
硝酸酯酶可以将硝酸甘油脱硝，产生一氧化氮，从而发挥扩血管的作用。
当ALDH2发生突变时，乙醛脱氢酶的硝酸酯酶活性会降低10倍以上，使硝酸甘油转化为一氧化氮的能力大大削弱，难以在短时间内快速释放一氧化氮缓解病情。
因此，在使用硝酸甘油前，建议患者进行ALDH2基因检测，避免无效用药。
2、影响人体内酒精代谢能力
乙醛脱氢酶是酒精代谢关键酶之一，饮酒后脸红、心跳加快等就与乙醛有关，是醉酒的元凶。
它的毒性是酒精的30倍，能导致肝脏损害，诱发脂肪肝、肝硬化，甚至癌症，因此乙醛被世界卫生组织（WHO）认定为I类致癌物。
乙醛在体内的清除快慢由ALDH2酶活性决定。
ALDH2突变后酶活性缺失，导致乙醛在肝脏内大量累积，喝酒后会有脸红等不适反应，对人体的肝、肾、心、脑会造成严重伤害，同时会加速人体衰老，因此ALDH2基因突变者是很多临床疾病的高危人群。
3、可提示相关疾病发病风险
近年来研究发现，ALDH2与心血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、缺血再灌注损伤等发生密切相关。
此外，有研究认为ALDH2基因突变与食道癌、口咽癌、胃癌、冠心病等风险增加相关，是上述疾病发生的独立风险因素。
通过检测ALDH2基因多态性，可提示重大疾病发病风险，助益健康生活方式。
关于ApoE基因
ApoE（Apolipoprotein E）基因位于人类19号染色体，由其编码产生的载脂蛋白E，参与血脂的运输、存储和代谢。ApoE基因有2个突变位点，可产生ε2、ε3、ε4这3种单倍体型，它们组合形成了6种基因型，分别是ε2/ε2、ε2/ε3、ε2/ε4、ε3/ε3、ε3/ε4、ε4/ε4，并编码成三种载脂蛋白亚型ApoE2、ApoE3和ApoE4。不同亚型在阿尔茨海默病、动脉粥样硬化等心脑血管疾病的发病风险中存在明显差异，同时影响人体内血脂水平和他汀类药物的用药效果。
