解密“MRCT成功密码”！大咖有话说！

现任君实生物统计总监，负责肿瘤领域、自身免疫、抗感染领域的新药注册的统计分析工作。

从事药物研发生物统计工作10余年，曾服务于默沙东中国研发中心、诺和诺德等跨国药企。期间，参加与主持国内注册新药和国际关键性注册临床试验的研究设计和统计分析工作，涉及治疗领域主要为抗感染、呼吸与免疫领域、抗肿瘤领域、内分泌领域等。也曾就职于医渡云等医疗大数据公司，参与基于电子诊疗数据的药品不良反应主动监测研究，医疗大数据通用数据模型研究工作。

一个完整的开发策略，其建立需从三方面进行考量。

其一，与医学注册部门全面梳理美国、欧盟、中国、日本等主要目标国家和地区的治疗指南，明确不同区域在特定疾病领域未被满足的治疗需求，以便精准定位开发方向。

其二，全面梳理同靶点、同治疗线数以及不同靶点的竞品研发速度，识别潜在风险。因为竞品的研发成果可能会影响自身项目在某些区域甚至全球范围内对照药的选择以及受试者入组情况。

其三，了解自身管线在行业中的地位以及在全球竞争中的处境，以便为后续试验设计提供有力依据，争取在全球布局中占据有利机会。

以小细胞肺癌为例，建立开发策略需先梳理NCCN指南中的治疗方式。在局限期，Ⅰ期至Ⅱa期主要采用手术与辅助治疗；Ⅱb期至Ⅲc期则考虑同步放化疗（CCRT）及化疗，之后进入维持阶段。经过维持阶段后，进入一线或二线治疗。通过梳理整个治疗路径，可以找到可切入的节点，挖掘未被满足的治疗需求，为开发策略提供依据。

以小细胞肺癌为例，建立开发策略需全面梳理中国、美国、欧盟、日本及其他新兴市场在不同治疗线数下的各类治疗方式组合，包括辅助与新辅助治疗、维持期治疗、一线及二线以上治疗。如，免疫/靶向单药治疗、化疗联合免疫治疗、化疗联合靶向治疗、靶向联合免疫治疗、双免治疗、化疗联合双免治疗以及ADC联合疗法等。通过梳理这些组合，可以明确一个广阔的范围，从中寻找国内药企可能存在的空白区域。确定空白后，进一步分析前后竞争对手的情况，以便见缝插针地拿下适应症，为开发策略提供有力支撑。

在建立开发策略时，需对自身管线进行精准定位，并在早期研究中尽快布局海外。对于国内药企而言，存在两种情况。

一种是仅有A药的Biotech公司，建议尽早开展国际多中心临床试验，分别在国内和国外开启Ⅰ期、Ⅱ期研究，以收集更多外国人的PK/PD数据。同时了解A药在欧美地区同靶点或同适应症上是否已有获批药物，为后续设计MRCT做准备。

另一种是如君实这样已有A药在国内获批多个适应症，且还有新靶点B药的企业，可考虑进行A+B的联合研究，在全球申请相应适应症。无论是哪种情况，都需要获取A药、B药以及A+B的全球PK和安全性数据，并了解其在全球的竞争格局，从而合理设置MRCT的试验设计。

在进行试验设计时，可从三个部分进行思考。

首先，需要花更多时间考量竞品与析因问题，即竞争格局。在众多研究中，我们不仅要面对国内的竞争格局，还可能面临拥有更多资源、靶点和管线的跨国药企，可能会对我们的单一产品产生重大影响。所以，梳理背景竞争格局至关重要，尤其是对于统计师而言，虽自己查看相关资料可能较费劲，但应让医学人员将全球相关内容讲解清楚，确保心中有数后再推进。

其次，容易忽视的内容是前线和后线治疗的影响。若进行的不是前线研究，如维持期或二线研究，可能会忽视其对长期生存的影响，这些数据也需要更多地去挖掘。

最后，是临床试验项目的常规考量，包括人种间疗效差异、受试者选择、剂量选择、对照药选择、估计目标、样本量和期中分析等。

以斯鲁利单抗一线广泛期小细胞肺癌适应症ASTRUM-005研究为例，可看出在试验设计中对竞品与析因问题的考量。

2019年，阿替利珠单抗在美国获批一线广泛期肺癌适应症，若此时进军全球，在美国地区面临的标准治疗即为阿替利珠单抗。该项目巧妙地规避了这一问题，开启了排除美国以外的MRCT研究，从而可同时申请欧盟和中国的相应适应症。2019年9月首例受试者入组，至2021年4月完成了585例受试者入组。2022年，在美国启动与阿替利珠单抗的头对头桥接试验。通过这样的设计，既开展了MRCT研究，又规避了某些地区竞品及对照药不一致的问题。2023年1月，斯鲁利单抗获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，同年3月，基于ASTRUM-005研究向欧盟药品管理局（EMA）递交了上市许可申请。

此外，还有另一种两药的情况。在试验设计中，当有已在国内获批多个适应症的A药且有新靶点B药，期望进行MRCT以拓展市场份额或出海时，通常会面临三种试验设计框架。

第一种，相对幸运的情况，如特瑞普利单抗在局限期小细胞肺癌放化疗后未进展患者的巩固治疗研究，在较大的范围内找到了无标准治疗的区域，可进行A+B对比A对比安慰剂的研究。

第二种，较困难的情况。在已有标准治疗的领域，需进行一系列析因设计，以证明A加标准治疗与A+B加标准治疗的优劣或拓展适应症。

第三种，更复杂的情况。当A药与已获批的标准治疗（Soc）同靶点时，如都是PD-1治疗，需考虑A药与标准治疗疗效接近，加上B药后有增强效果。例如替雷利珠单抗联合或不联合欧司珀利（TGIT）对比帕博利珠在PD-L1≥50%的非小细胞肺癌研究中，替雷利珠单抗在国外无非小细胞肺癌强阳性人群适应症，想加入新靶点进行析因设计，研究比例为4:1:4，小样本量的替雷利珠单抗单药治疗作为一个小分支进行析因。在此框架下，需要根据研究的目的，考量哪几个臂之间进行优效比较、非劣效比较或是仅需显示趋势。

在试验设计中，前线和后线治疗的影响不可忽视。以前线治疗为例，如呋喹替尼对比安慰剂治疗转移性结直肠癌（mCRC）患者的FRESCO-2研究中，发现前线治疗存在较大差异。在CRC患者中，前线治疗采用曲氟尿苷/盐酸替匹嘧啶（TAS-102）的患者远多于采用瑞戈非尼的患者。由于不同区域入组速度及治疗实践不同，可能导致瑞戈非尼治疗的患者比例超出预期，打破正常人群的治疗背景情况。为避免这种情况，研究方案设置了限制，规定瑞戈非尼患者不能超过50%。实际结果也显示瑞戈非尼患者比例确实很低，仅为9%左右，大多数患者采用的是TAS-102前线治疗。

后线治疗也会对研究产生影响。以安罗替尼在中国获批后线肺癌治疗为例，在进行小细胞肺癌的MRCT研究时，由于不同区域后线治疗标准不同，会导致长期生存在各区域之间存在差异。比如在中国，安罗替尼可用于后线治疗，可能使中国患者的后线生存比非中国区域的OS更长。此时，中国入组人数的比例，如入组20%、40%或60%，可能会影响整个全球研究，即ITT人群的OS结果，甚至直接影响项目成败。统计师在此可以发挥重要作用，进行大量的模拟工作，混合不同人群以及考虑入组速率。在肿瘤研究中，通常希望通过IA获批，但入组速率不同会导致不同区域事件数累积量不同，最终结果可能与预期有差异。

在试验中，估计目标可能不同。以肿瘤为例，后续抗肿瘤治疗常为讨论焦点。FDA倾向于Hypothetical Strategy，EMA则倾向于Treatment Policy Strategy。因此，我们需尽早针对不同监管的估计目标伴发事件处理策略有可能的倾向不同，尽早沟通，可能影响样本量及分配，数据采集，分析计划等。此外，抗肿瘤试验还涉及影像学评估，遵循就高不就低原则，尽量收集抗肿瘤治疗后患者影像学评估数据，以便用于EMA递交，确保试验符合要求，为结果可靠性提供保障。

在样本量计算方面，需要考虑区域间疗效的差异、国家或区域受试者比例以及国家或区域启动和入组速率等因素。在肿瘤研究中，以向日本递交为例，PMDA会不断质疑方法1和方法2的趋势以及一致性，我们可以使用Hazard Ratio并保留一定效应，以此向PMDA做出反馈。比如，在研究中，我们要及时告知对方基于入组80人发生40个事件，在最终分析时可能发生40个或60个事件的概率。因此，统计师应提前进行相应的模拟，避免达不到向PMDA承诺概率或趋势更低风险的发生。

因此，我们需要考虑上述各种因素并进行模拟，以此告诉团队在期中分析时不同地区大概能收集到的事件数以及趋势，让大家有相应的意识。例如在很多国际多中心临床试验中，国内入组速度可能很快，而欧洲和美国入组速度较慢。如果像阿罗替尼后线影像这样的情况存在风险，统计师可以提示团队尽快入组欧洲和美国的受试者，相对放缓国内入组速度。这是统计师可以发挥的重要作用。