银屑病（Psoriasis，也被称作牛皮癣）作为一种顽固且常见的慢性皮肤病，不仅在生理上给患者带来瘙痒、疼痛等困扰，更在心理上形成沉重的负担。尽管现代医学在治疗银屑病方面取得了一定的进展，传统疗法如外用药物、光疗及生物制剂等已帮助许多患者控制症状，但治疗过程往往伴随依从性差、费用高及长期副作用等问题，特别是在病情反复的情况下，患者的生活质量依然难以大幅改善。
目前的银屑病疗法领域主要由小分子和单抗药物把持，但近年来，随着多肽药物在免疫调节领域的突破，多肽药物逐渐成为银屑病治疗中的潜在新兴疗法，尤其是口服递送的多肽药物。
银屑病（Psoriasis），影响全球1.25亿人，是一种慢性、复发性、炎症性皮肤疾病，它是由于皮肤屏障细胞的异常增殖和细胞因子（参与免疫反应的蛋白质家族）的激活而引起的。约80-90%的患者患有斑块状银屑病（plaque psoriasis），这是该病最常见的临床表现。银屑病患者的皮肤细胞增殖速度显著加快，正常皮肤细胞从生成到脱落大约需要一个月的时间，而银屑病患者的这一过程通常缩短至几天，导致皮肤上形成厚重的红色斑块，伴有银白色鳞屑。
虽然具体病因尚未完全明确，但银屑病被认为是由遗传易感性与环境因素共同作用所致，如感染、药物、压力等触发因素均可能诱发或加重病情。它不具有传染性，容易复发，并且无法治愈，患者通常需要终生服药。疾病严重程度通常使用BSA（体表面积）、PASI（银屑病面积和严重程度指数）和DLQI（皮肤科生活质量指数）等指标分为三个级别。
除了身体不适之外，患者及其家人还因社会排斥、歧视和羞耻感而承受着巨大的心理负担。北京大学国际药物管理研究中心2018年的一份报告发现，超过三分之一的患者将快速皮肤修复作为首要治疗目标，渴望消除明显且令人尴尬的症状。白求恩慈善基金会的一项调查发现，中国有近700万银屑病患者。其中，65%的人患病时间超过10年，平均复发8次。复发会加剧心理问题；超过30%的患者经历焦虑或抑郁。因此，69%的患者将“减少复发”作为首要治疗目标。
银屑病的病理核心是免疫系统的异常反应，特别是T细胞（如Th17细胞）的过度活跃。在银屑病患者体内，T细胞被误导，将皮肤细胞视为攻击对象，导致炎症因子的释放，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-17（IL-17）、白介素-23（IL-23）等。这些因子不仅引发免疫反应，还加速了角质形成细胞的增殖和炎症，进一步导致皮肤病变。由此可见，银屑病不仅是一种皮肤疾病，更是一种系统性免疫紊乱（自免疫疾病）。
银屑病的治疗手段多种多样，主要包括局部治疗、光疗、系统性药物治疗和生物制剂等。
对于轻度银屑病，常用局部外用药物如皮质类固醇软膏、维生素D3类似物、焦油制剂等，帮助减轻皮肤炎症、抑制细胞增殖。
对于中度至重度银屑病，紫外线疗法（如窄谱UVB光疗）是一种有效的治疗手段，通过紫外线抑制T细胞活动，从而减缓皮肤细胞的过度增殖。
针对严重或全身性银屑病，通常使用口服或注射类药物如甲氨蝶呤、环孢素等，这些药物通过抑制免疫系统，减少炎症反应，但可能带来一定的毒性或副作用。
近年来，靶向免疫因子的生物制剂如TNF-α抑制剂（如依那西普、阿达木单抗）、IL-17和IL-23抑制剂，显著提高了银屑病的治疗效果。这类药物通过精确抑制特定的免疫通路，减少全身性副作用，已成为中重度银屑病患者的重要选择。
尽管现有治疗手段在控制病情上取得了一定成效，但银屑病的复发性和治疗过程中副作用的问题依然存在，尤其对于需要长期治疗的患者，治疗依从性较差，导致效果受限。因此，开发更安全、有效且便捷的治疗方案成为当前研究的重点，口服多肽药物正是在此背景下进入研究视野，成为潜在的突破口。
斑块型银屑病的最新全身治疗方法是白介素17A和白介素17F拮抗剂bimekizumab（Bimzelx，比奇珠单抗）。Bimzelx的作用是选择性地直接抑制白介素17A（IL-17A）和白介素17F（IL-17F），这是驱动斑块型银屑病炎症过程的两种关键细胞因子。
另一种治疗斑块状银屑病的新疗法是酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂deucravacitinib（Sotyktu）。TYK2抑制剂通过抑制TYK2发挥作用，TYK2是一种细胞内信号激酶，可介导IL-23、IL-12和I型IFN的信号传导，它们都是参与炎症和免疫反应的天然细胞因子。
其他新的斑块型银屑病全身治疗方法包括白介素23拮抗剂risankizumab（Skyrizi）、tildrakizumab（Ilumya）和guselkumab（Tremfya）。白介素23拮抗剂通过阻断白介素23（IL-23）发挥作用，白介素23是一种促炎细胞因子，在慢性免疫介导疾病（包括斑块型银屑病）中发挥重要作用。其他银屑病生物制剂包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）阻滞剂、白介素12和23（IL-12/23）拮抗剂以及白介素 17（IL-17）拮抗剂。
斑块型银屑病的最新局部治疗方法是磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂罗氟司特 （Zoryve）和芳烃受体（AhR）调节剂塔皮那洛夫（Vtama）。Spevigo（spesolimab-sbzo）是一种白介素36受体拮抗剂，于2022年9月获批，专门用于治疗泛发性脓疱性银屑病。FDA近年批准的银屑病疗法汇总见表1。
表1. FDA近年批准的银屑病疗法
开发口服多肽银屑病药物的主要原因是为了提供更方便的治疗选择，并解决传统治疗方法的一些局限性。
从表1的汇总数据可知，目前银屑病疗法市场主要由单抗和小分子药物把持，那么多肽药物能否成长为这一领域的第三极？目前来看，强生的icotrokinra（图1）有望率先成为登陆这一市场的多肽代表。
银屑病候选药icotrokinra是首个银屑病靶向口服多肽药物，可选择性阻断IL-23受体，该受体是中度至重度斑块型银屑病及其他IL-23介导的疾病中炎症反应的关键。
Icotrokinra以皮摩尔级的亲和力与IL-23受体结合，并在人体T细胞中表现出强大的选择性抑制IL-23信号传导的能力。Icotrokinra是根据Protagonist与强生之间的许可与合作协议共同发现的，并在该协议框架下开发。强生公司拥有在2期临床试验及其后阶段开发icotrokinra的全球独家权利，并有权将基于该协议研究开发的化合物商业化，可以针对更广泛的适应症。
强生最近宣布了icotrokinra（JNJ-2113）的III期研究ICONIC-LEADa的积极顶线结果。Icotrokinra首个选择性地阻断IL-23受体的靶向口服多肽，针对患有中度至重度斑块型银屑病的成人和12岁及以上青少年。其3期研究达到了共同主要终点（即在第16周时，银屑病面积和严重度指数(PASI)90b和研究者全球评估(IGA)0/1c反应），且反应率在第24周继续改善。
图1. Icotrokinra化学结构
每日一次的icotrokinra在治疗中度至重度斑块型银屑病的成人和青少年中显示出显著的皮肤清除效果，相较于安慰剂疗效显著。在第16周，接受icotrokinra治疗的患者中，近三分之二（64.7%）的患者达到了研究者全球评估（IGA）评分0/1（皮肤清晰或几乎清晰），并且49.6%的患者达到了PASI 90，而安慰剂组分别为8.3%和4.4%。在第24周，反应率进一步提高，接受icotrokinra治疗的患者中，74.1%达到了IGA评分0/1，64.9%达到了PASI 90。
安全性数据显示，与2期FRONTIER 1和2研究一致。icotrokinra和安慰剂组的患者不良事件（AE）发生率相似，第16周时，49.3%的icotrokinra组和49.1%的安慰剂组出现了治疗引发的不良事件（TEAE）。
ICONIC 3期临床开发计划的其他研究正在进行中，包括ICONIC-ADVANCE 1和 ICONIC-ADVANCE 2，这些研究将评估icotrokinra与安慰剂和deucravacitinib相比在中重度斑块银屑病中的安全性和有效性。ICONIC-PsA 3期项目将于2025年初启动，研究icotrokinra治疗银屑病关节炎的效果。
口服多肽药物通常需要高水平的精确度来合成和生产，且多肽的化学结构较为复杂，容易在生产过程中降解。相比传统的小分子药物，多肽药物的生产成本较高，尤其是在确保其生物活性和稳定性方面，需要更多的投入。制备和储存过程中的技术要求高，限制了其在大规模生产中的可行性。
口服多肽药物面临的主要挑战之一是其在体内的稳定性和生物利用度。多肽分子通常在胃肠道内被消化酶迅速降解，这就要求开发者找到有效的药物递送系统，以确保药物能够达到目标部位而不被破坏。此外，毒理学研究仍需深入探讨，以确保这些口服多肽药物的安全性和长期使用的可行性。
随着纳米技术、脂质体载体和其他创新药物递送系统的发展，口服多肽药物的递送效率和生物利用度得到了显著提升。通过优化药物递送系统，不仅能够保护多肽免受胃肠道的降解，还能提高其靶向性和药效，从而增加其作为治疗银屑病的潜力。研发新的口服药物递送技术可能成为口服多肽药物治疗银屑病的突破点。
口服多肽药物不仅在治疗银屑病方面具有广阔前景，随着其研究的深入，未来可能应用于治疗其他自身免疫性疾病。例如，IL-23和IL-17等细胞因子的阻断也被认为在类风湿关节炎、溃疡性结肠炎等疾病中具有治疗潜力。随着多肽药物的不断优化，其适应症的扩展可能成为长期的研究方向，进一步推动其临床应用的广度和深度。
随着口服多肽药物递送技术的不断突破，未来它们在治疗银屑病及其他免疫性疾病中的应用将变得更加广泛和高效。优化的药物递送系统、提高生物利用度的技术进展以及新型多肽合成方法的引入，有望解决当前的生产成本和药代动力学挑战，使得口服多肽药物的临床应用成为可能。随着这些技术的成熟，口服多肽药物可能会成为治疗银屑病的主要疗法之一，甚至在未来扩展到更广泛的自身免疫性疾病领域。
1.What are the new drugs for plaque psoriasis? Drugs.com. 29. 10. 2024.2.Icotrokinra Delivered an Industry-Leading Combination of Significant Skin Clearance with Demonstrated Tolerability in a Once Daily Pill in Phase 3 Topline Results. J&J Press Release. 18. 11. 2024.3.A New Oral Peptide Drug Challenges the Field's Champion: Can It Truly Revolutionize Psoriasis Treatment? Guidechem. 21. 11. 2024.南开大学本科、硕士，德国比勒菲尔德大学博士。多肽化学、多肽API GMP生产专家、欧洲制药公司首席科学家；
拥有Lean Six Sigma黑带认证；
著有专著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。
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