*仅供医学专业人士阅读参考
各种各样的代谢和营养物质，往往能左右免疫细胞和癌细胞争战的胜负，从代谢角度入手干预来增敏免疫治疗，也是奇点糕常常会聊到的热门课题。但是吧，代谢和营养物质向抗肿瘤免疫应答施加的影响并不都是相同的，到底是“有你很重要”，还是“没有你对我很重要”呢？这种时候下一句台词可不能是“让子弹飞一会儿”，得用研究来搞清楚。
近日，
中国台湾长庚大学团队与瑞士洛桑大学的华人科学家们共同在
Nature Metabolism
期刊上报告了最新研究进展[1]，证实应限制CD8
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T细胞获取非必需氨基酸天冬酰胺（Asparagine），而非早前研究提出[2]的额外补充天冬酰胺：虽然缺乏天冬酰胺会在抗肿瘤免疫应答初期使T细胞激活稍有延迟，但免疫系统可对此逐步适应，后续的天冬酰胺剥夺则可增强CD8
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T细胞活化及向效应表型转变，最终结果仍会更有利于抗癌。
论文首页截图
虽说天冬酰胺是人体的非必需氨基酸，但它却对癌细胞极为重要，因为
在耗尽微环境中可用的谷氨酰胺后，癌细胞的增殖往往就要依赖于代谢天冬酰胺
[3]，这自然会在免疫治疗时代引来高度关注。2021年来自我国学者的研究就首先指出，
补充天冬酰胺可通过LCK信号改善CD8
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T细胞活化状态和抗癌功能
[2]，但2023年
Nature Metabolism
期刊却刊登了另一篇结论截然相反的论文，即
限制天冬酰胺摄取更有利于CD8
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T细胞活化后发挥作用
[4]。
那问题来了，到底该不该让CD8
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T细胞吃到天冬酰胺这一口呢？发表2023年论文的美国研究者们指出，限制天冬酰胺摄取虽然会在CD8
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T细胞活化阶段稍有不利影响，但后续CD8
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T细胞也能通过应激通路自行调节，进入更利于抗癌的代谢和活化状态，这也得到了本次研究的证实，不过研究者们采取的方法更大胆一点——直接做概念验证式临床研究。
能够直接上人体临床研究，是因为已在临床长期应用的白血病治疗药物左旋门冬酰胺酶（L-asparaginase），作用机制就是催化天冬酰胺水解使之耗尽，可以直接用来评估天冬酰胺水平对抗肿瘤免疫应答的影响。研究者们对6例复发/难治性鼻咽癌（RM/NPC）患者序贯使用了左旋门冬酰胺酶和PD-1抑制剂，并以2例仅使用PD-1抑制剂的患者作为对照。
试验结果表明，
接受左旋门冬酰胺酶和PD-1抑制剂治疗
（下文称为联合治疗）
的6例患者有5例达到客观缓解（包括1例完全缓解）
，无进展生存期（PFS）明显更长，且患者EB病毒DNA拷贝数显著下降，同样可证实鼻咽癌肿瘤负荷明显降低；流式细胞术分析也显示，联合治疗组患者体内也出现了细胞因子分泌和激活标志显著升高的T细胞亚群。
以左旋门冬酰胺酶降低患者天冬酰胺水平，可有效配合PD-1抑制剂治疗鼻咽癌
接下来的小鼠实验结果与人体临床试验完全吻合，体外细胞实验则显示，剥夺天冬酰胺
（使用特定培养基）
或门冬酰胺酶处理，均
可使CD8
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T细胞产生IFNγ和颗粒酶B（GzmB）的能力增强，反映出更强的抗癌效应功能，联合PD-1抑制剂更能同时改善CD8
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T细胞的活化状态和效应功能。
而剥夺天冬酰胺影响CD8
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T细胞的过程，也确实与2023年研究的描述相似，即在抗肿瘤免疫应答初期会导致CD8
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T细胞激活延迟，但在48-72小时后，CD8
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T细胞就开始通过代谢重编程适应剥夺天冬酰胺的影响，表现为线粒体活性上升、氧化磷酸化和糖酵解能力明显增强，参与效应功能的关键分子（如IFNγ、GzmB）
编码基因
染色质可及性也明显增强，随后由转录因子NFAT、BATF调控来增加转录；此外，剥夺天冬酰胺还会使CD8
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T细胞产生更多活性氧（ROS），这些ROS也是调控NFAT信号增强，促进代谢适能的关键。
剥夺天冬氨酸会通过产生ROS，全面影响CD8
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T细胞的效应功能改变和代谢适能
从本次研究的结论来看，限制天冬酰胺摄取对CD8
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T细胞的影响也称得上“先苦后甜”，或者说是“逆境锻炼”了，而明确影响机制又有现成的药物（左旋门冬酰胺酶）可用，相信限制天冬酰胺摄取的干预策略能向临床快速转化，当然最好是多做些癌种呢。
