在医学界，高血压如同顽石般屹立，成为一项长期的难题。
历代医者与科研者，怀揣着对降低血压的渴望，日以继夜地探索，孜孜不倦地追求。直至20世纪80年代，医学界迎来了一个划时代的发现——RAAS，这一生理内分泌系统的崭露头角，为高血压的治疗开辟了一片新天地。
随后，ACEI、ARB、醛固酮抑制剂、肾素抑制剂等一系列新型高血压药物相继问世，迅速成为全球高血压治疗的重要支柱
。其中，ACEI降压药作为RAAS发现后的首批研究成果，更是书写了一段辉煌的历史篇章。
在这波澜壮阔的医学长河中，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的诞生，尤其是第一代ACEI——替普罗肽（Trandolapril）的问世，犹如一道破晓之光，照亮了医学界探索的道路。它不仅为高血压的治疗带来了新的曙光，更被誉为医药界的创新里程碑，为无数高血压患者带来了福音。
而这一切的背后，隐藏着无数鲜为人知的故事，交织着无数坚持不懈的努力。
1933年，巴西某医院里，一位被蛇毒夺去生命的病人，引发了医学院毕业生Silva对蛇毒成分的探索欲望。他决心找出蛇毒中降低血压的奥秘，这一兴趣最终引领他踏入圣保罗大学的药理学殿堂。经过数年的艰苦探索，Silva在1939年发现，当蛇毒注入动物体内，会释放组胺和乙酰胆碱，导致血管扩张和血压下降。然而，他尝试使用拮抗剂对抗这些物质时，血压仍然降低，这让他确信自己找到了降压的关键成分。
大自然给了我们很多创新提示，创新来源于生活。
直到1947年，Silva成功提取出这种名为缓激肽（BK）的物质。他满怀信心地认为，自己已找到了新的降压药。然而，命运似乎总在捉弄人，缓激肽进入人体后，却在肺部被蛋白酶迅速分解，使其药效仅维持几分钟，降压的希望瞬间破灭。
然而，Silva的学生Sergio Ferreira并未放弃。他对老师的发现充满信心，坚信蛇毒中一定还隐藏着另一种降压成分。无数个周末的辛勤付出，终于在1965年迎来了曙光。他发现了能增强缓激肽药效的成分，并将其命名为缓激肽增强因子（BRF）。
在众人的瞩目下，Sergio Ferreira从Silva手中接过玻璃瓶，凭借精密的设备，成功提取出BRF。当BRF与缓激肽一同注入动物体内时，血压显著下降，且药效大大延长。这一刻，他成功了！BRF能有效抑制血管紧张素Ⅱ的合成，虽然其降压时间仍较短，但已足够令人振奋。
而在1954年，另一项重大发现为降压药的研发带来了新的希望。科学家Leonard T. Skeggs从马的血液中分离出一种名为血管紧张素转换酶（ACE）的酶。这种酶在肺毛细血管中分布最为丰富，其次为男性睾丸和附睾。它能将血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），后者对高血压病人来说具有强大的收缩血管、加速心率和升高血压的作用。同时，AngⅡ还能促进醛固酮的分泌，进一步加剧血压上升。ACE的发现，无疑为新型降压药的研发指明了方向。
第一代ACEI替普罗肽
推动ACEI药物研究的进程
1965年，一次不经意的瞬间，独具慧眼的科学家Vane教授偶然间瞥见了学生Kevin K.F.Ng关于ACE双向调节血压作用的研究报告。
天才就是百分之一的灵感加上百分之九十九的汗水
，这一发现仿佛科学领域的一枚重磅炸弹，深深吸引了Vane教授的目光。
只有具备真才实学，既了解自己的力量又善于适当而谨慎地使用自己力量的人，才能在世俗事务中获得成功。
他怀揣着对未知世界的无限好奇，开始思考：如果能找到能够抑制血管紧张素转换酶（ACE）的神秘物质，或许就能开启新型降压药物的大门。这一灵感如夜空中璀璨的一道闪电，瞬间点燃了Vane教授内心的创新之火，照亮了他前行的道路，最终也为他赢得了诺贝尔奖的殊荣。
在探索ACE作用机制与潜在抑制剂的征途上，Vane教授将目光投向了巴西药理学家圣Sergio Ferreira的一项发现——蛇毒中竟存在一种能够强化缓激肽作用的肽类物质。这一发现如同璀璨的星辰，点亮了Vane教授心中寻找ACE抑制剂的希望之光，引起了他的浓厚兴趣。他坚信，这种被巴西人揭示的神秘物质，正是他梦寐以求的ACE抑制剂。
于是，Vane教授果断地作出了一个意义深远的决策：策划一场别开生面的学术研讨会，并盛情邀请巴西圣保罗大学药理系的精英参与其中。他期望通过这样的盛会，汇聚各领域的智者翘楚，共同探索并研发这款创新型降压药物，为人类健康贡献智慧与力量。
1968年，学术界的盛会在伦敦盛大召开。在这场思想的盛宴中，Vane教授以施贵宝制药公司的卓越顾问身份，担任了会议的主持人。会场上，来自巴西的药理学巨擘Miguel Ondetti教授带来了巴西蝰蛇（Bothrops jararaca）血清的肽提取物，引起了与会者的极大关注。
经过激烈的讨论，会议作出了一个具有深远意义的决定：促成Miguel Ondetti教授与施贵宝公司的杰出药学家David Cushman教授的合作。在施贵宝公司的大力资助下，两位专家携手致力于ACE抑制剂的研发。这一历史性的合作，不仅推动了ACEI药物研究的进程，更为未来的医药领域开启了崭新的篇章。
在探索的初期，David Cushman教授便展现出了卓越的科研实力，迅速建立起一套精确的ACE分光光度计定量分析方法，这为后续深入研究奠定了坚不可摧的基础。接下来的两年里，施贵宝公司凭借精湛的技艺，成功从蛇毒提取物中分离并合成了多种多肽化合物。经过严谨的药理学实验验证，其中6种多肽物质展现出了对ACE的显著抑制活性，为科研领域带来了新的曙光。
在众多的研究成果中，编号为SQ20881的9肽化合物脱颖而出。它拥有独特的能力，能够长时间地抑制ACE的生物活性，从而为人类带来了第一代ACEI——替普罗肽。这一令人瞩目的发现，让所有的研究人员为之欢欣鼓舞，心潮澎湃。他们深知，这不仅仅意味着一种新型降压药物的诞生，更象征着对人类健康领域的巨大贡献。这一成就，不仅体现了他们的智慧与汗水，更是科学进步的有力见证。
替普罗肽的研发之路，宛如一场漫长的马拉松，充满了曲折与挑战。
磨刀不误砍柴工
，
施贵宝公司花费了5万美元，
终于成功合成了1公斤的替普罗肽。
高血压动物模型实验表明，替普罗肽对血管紧张素Ⅰ有较好的抑制活性，然而，FDA却以血管紧张素Ⅰ尚未在美国上市为由拒绝了替普罗肽临床研究的申请。
但研发者们并未因此气馁，他们继续深入研究，寄望于替普罗肽能够为人类健康开辟新的可能。
政策和制度有时候落后于创新进展，坚持就能收获。
