线粒体是细胞能量代谢中心和系统信号中枢，具有强大适应能力，以满足各种生理病理条件下能量需求，确保细胞存活【1】。急性髓系白血病（AML）是最为常见的成人白血病，由造血干祖细胞恶性转化的白血病干细胞发展而来。目前，AML（急性早幼粒细胞白血病除外）治疗手段有限、复发率高、死亡率高，5年总体生存率低<30%。线粒体适应性在AML发生发展及耐药中发挥着重要作用【2】。绝大多数的线粒体蛋白是细胞核DNA编码，这些核编码线粒体蛋白是如何被选择性调控的，目前却知之甚少。2024年10月1日，武汉大学医学研究院/免疫与代谢前沿科学中心/口腔医学院/泰康生命医学中心张好建课题组，武汉大学中南医院周芙玲课题组，和广州省人民医院/广东省医学科学院孙妍课题组在Cell Stem Cell杂志上发表了题为：Selective translation of nuclear mitochondrial respiratory proteins reprograms succinate metabolism in AML development and chemoresistance的研究论文。该研究发现了RAS响应元件结合蛋白RREB1促进AML发生发展的重要作用，揭示了其同源异构体RREB1S选择性调控核编码线粒体蛋白翻译，促进琥珀酸代谢和线粒体活性，进而维持白血病干细胞干性和药物抗性的分子机制。
造血干细胞往往通过严格的翻译控制来维持干性和静息状态【3】。在前期研究中，张好建课题组解析了正常造血干细胞恶变为白血病干细胞的染色质变化和RNA m6A修饰重塑规律，揭示了AML发生的表观驱动力【4-6】。然而，AML发生过程的蛋白翻译控制体系如何变化？聚焦此科学问题，研究者们利用OP-Puro定量分析蛋白合成速率，并结合染色质变化规律和基因筛选，鉴定出了RREB1为潜在的蛋白翻译调控因子。采用条件性基因敲除小鼠和AML模型等，证实了RREB1调控AML发生发展、维持白血病干细胞干性和功能的重要作用。进一步探索发现RREB1缺失降低线粒体呼吸链复合物相关亚基的蛋白翻译，损伤白血病干细胞线粒体活性和代谢体系；其中复合物II受损最为显著，同时该复合物介导的琥珀酸代谢受阻，进而损害白血病干细胞干性和功能；回补复合体 II 亚基 SDHD或者其下游代谢产物延胡索酸和辅酶Q10 可以恢复这些表型。有意思的是，研究者发现了一个新的RREB1同源异构体，将其命名为RREB1S。RREB1S缺失核定位序列，改变了其在细胞内的空间定位和功能，使其可以特异增强白血病细胞和多种肿瘤细胞的蛋白翻译速率。在机制上，研究者们在核DNA编码的线粒体呼吸链基因的3’UTR区域发现了一段保守的翻译增强序列，并证明了RREB1S可以特异识别并结合该段序列，招募翻译延长因子eEF1A1，进而促进核编码线粒体呼吸链复合物相关亚基的蛋白翻译。另外，研究者们还发现RREB1S的高表达导致AML细胞对临床药物BCL2抑制剂——维奈克拉（Venetoclax）的抗性，抑制复合物II的活性可恢复耐药AML细胞对维奈克拉的敏感性。
综上所述，该研究发现了一种新的核编码线粒体蛋白的翻译控制系统，揭示了线粒体适应性调控AML发生发展与耐药的作用与机制，为靶向白血病干细胞和克服耐药提供了新治疗策略。武汉大学中南医院博士后韩国强为共同一作兼共同通讯作者，武汉大学医学研究院博士研究生崔嫚嫚、路鹏波为共同一作。该研究得到华中科技大学武汉光电国家研究中心张玉慧教授团队的大力支持。https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(24)00322-9
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