作者：刘振清，刘鸿圣，广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心放射科
MR
室
胶质瘤的血管生成是其生长、浸润及转移的重要前提，与肿瘤的恶性程度及病理分级密切相关。肿瘤强化与否是鉴别肿瘤良恶性的重要指标之_
，但强化本身反映的是血脑屏障破坏而不是肿瘤血管生成情况，这也给脑胶质瘤的鉴别诊断、病理分级及预后评估带来一定困难。
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灌注加权成像（perfusion weighted imaging，PWI）是一种能反映肿瘤血管生成的影像学检查手段，根据其成像原理不同分为动脉自旋标记技术（arterial spin labeling，ASL）、磁敏感动态增强MRI（dynamic susceptibility contrast MRI，DSC-MRI）和动态对比增强MRI（dynamic contrast-en-hanced MRI，DCE-MRI）。ASL技术无需外源性药物，且不受血脑屏障破坏的影响，但因其信噪比低、空间分辨率差，在临床应用受到一定限制。DSC-MRI是基于血脑屏障完整的理想状态下提出的可半定量评价组织的血流灌注及微血管密度，但其灌注结果存在一定误差。DCE-MRI引入Tofts两室分析模型，通过测定Ktrans、Kep、Ve值等可定量评价组织微血管通透性，在脑胶质瘤的临床应用中具有明显的优势。本文对DCE-MRI的基本原理、脑胶质瘤DCE-MRI的生物学基础以及DCE-MRI在脑胶质瘤中的临床应用作一综述。
1.DCE-MRI
的基本原理
DCE-MRI
是通过静脉注射对比剂后，采用MRT1WI梯度回波序列进行快速动态扫描，追踪对比剂通过血管的情况，利用Tofts两腔室分析模型输出Ktrans、Kep、Ve、Vp及iAUC值等相关血流动力学参数，可定量评价肿瘤组织血流灌注、肿瘤血管生成及微血管的通透性。Tofts模型假设血管外细胞外间隙和血管腔内的对比剂是双向流通的，充分考虑到了对比剂的渗漏与回流，是一种广泛应用的灌注分析模型。Ktrans值为对比剂从血管进入组织间隙的转运常数，反映组织血管的通透性。
血管的解剖结构、血流、血管内外的渗透梯度、流体静压及对比剂的物理性质均可影响Ktrans
值的大小，后处理分析模型也是Ktrans值测量的一个重要影响因素。Ve值为血管外细胞外空间容积分数，代表对比剂从血管内渗漏到血管外间隙的容积与整个血管外细胞外间隙容积（extravascular extracelluar space，EES）比值，可从另一角度反映血管璧的通透性，故KtransVe值的大小；此外，Ve值的测量也受血管外细胞外容积大小的影响。肿瘤组织的细胞密度、嚢变、坏死及周围水肿等均会影响EES的大小，故在勾画ROI时应尽量避开嚢变、坏死及水肿等区域以确保测量的准确性。Kep值为对比剂从血管外细胞外间隙转运到血管的速率常数，因此Ktrans、Ve值的影响因素均可能影响Kep的大小。
正常脑组织由于存在血脑屏障，对比剂不能从血管内渗漏到血管外，Ktrans
、Ve、kep值均为0。Vp为血浆容积分数，反映每单位组织内血浆容积。iAUC值代表增强曲线下的初始面积，该值与肿瘤组织的血流量和肿瘤组织的间隙有关，综合反映了Ktrans、Kep、Ve、Vp值的变化。郭岳霖等研究显示，对比剂的剂量及注射速率对灌注结果影响较大，儿童脑胶质瘤患者接受DCE-MRI时，需超高速注入双倍剂量的对比剂，才能得到较好的灌注图像。因此，一般认为在MR机型相同的前提下，必须使用相同注射剂量与速度的对比剂，其灌注结果才具有可比性。
2.
脑胶质瘤DCE-MRI的生物学基础
恶性程度高的肿瘤须具备丰富的血管为肿瘤的生长提供氧和营养。肿瘤组织的血管来源包括整合进肿瘤的宿主固有血管及血管生成因子诱导形成的新生血管。脑胶质瘤的发生、发展、浸润及转移的各个阶段均依赖于肿瘤血管的形成，包括新生血管数量的增多及血管通透性的改变，在组织病理上表现为微血管密度（microvascular density
，MVD）增高和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的高表达。一般认为，VEGF是影响血管生成最有力的因素，直接作用于血管内皮细胞促进其增殖形成新生血管；纤维蛋白溶酶原调节失常使VEGF表达增加，并与血管内皮细胞膜上的相应受体结合，使现存的血管基底膜分解，微血管的通透性增加。
正常脑细胞内VEGF
仅少量表达，其阳性率为9.62%；而胶质瘤细胞在损伤和缺氧的双重刺激下可诱导产生大量VEGF，在细胞膜或细胞质内广泛表达，其阳性率为60%。肿瘤新生血管缺乏周围平滑肌层及外皮层，内皮细胞间隙增宽，基底膜不完整，肿瘤微血管的通透性明显增高。DCE-MRI通过跟踪对比剂从血管转运至周围组织中的情况，间接真实反映了肿瘤血管的生成程度。研究证实，Ktrans及Kep分别与MVD计数、VEGF表达强度呈正相关，即肿瘤组织细胞内的VEGF表达越强，血管通透性越高。由此可见，Ktrans值可定量反映VEGF的表达程度并间接反映肿瘤血管的生成情况。
3.DCE-MRI
在脑胶质瘤中的应用
3.1
脑胶质瘤治疗前的病理分级
根据肿瘤细胞的数量、微血管增殖、坏死程度和细胞核的异型性，胶质瘤可分为不同病理级别。2007
年WHO脑肿瘤分类标准将胶质瘤分为低级别胶质瘤（I级、II级）和高级别胶质瘤（III级、IV级）。治疗前准确判断胶质瘤的病理级别对临床正确选择治疗方案及预后评估至关重要。常规影像常根据肿瘤的强化程度初步判断其恶性程度，但常规增强仅单一反映血脑屏障的破坏程度，不能真实反映肿瘤的血管生成情况。目前肿瘤的准确病理分级仍然依赖于病理组化，因此寻求一种无创、能准确判断肿瘤病理级别的方法迫在眉睫。Law等研究表明，DSC-MRI可半定量评价肿瘤组织的微血管密度进而判断脑胶质瘤的病理级别，其中相对脑血容量（relative cerebral brain volume，rCBV）是判断胶质瘤病理级别准确率及敏感度最高的参数。但rCBV值是指病变区与对侧正常脑白质区脑血容量的比值，当脑胶质瘤占位效应显著中线结构明显移位时，rCBV值的可信度降低。DCE-MRI获得的Ktrans、Ve值等定量灌注参数可准确评价肿瘤血管生成情况，进而判断胶质瘤的病理级别。
低级别脑胶质瘤的平均Ktrans
值和Ve值均低于高级别脑胶质瘤，平均Ktrans值和Ve值与胶质瘤的病理级别呈正相关。研究显示，II级胶质瘤的Ktrans及Ve值显著低于III级和IV级，但III级与IV级无显著差异；ROC分析示Ktrans值为0.054mm
-1
时鉴别n
级与I级胶质瘤的诊断准确率为87.5%，敏感度及特异度分别为87.5%和91.7%。总之，DCE-MRI通过Ktrans、Ve值可准确判断脑胶质瘤的病理级别，有助于临床合理选择治疗方案、准确评估脑胶质瘤的预后。
3.2
抗血管生成药物的疗效评估
1971
年，Folkman究发现，血管生成在肿瘤生长、转移过程中起重要作用，并首先提出了抗血管生成治疗肿瘤的方法。与传统抗肿瘤药物相比，抗血管生成药物直接作用于血管内皮细胞，抑制VEGF的表达及蛋白水解酶的活性，通过阻断肿瘤血管生成从而逼制肿瘤的生长和转移。既往研究证实，脑胶质瘤经抗血管生成药物治疗后，肿瘤血管生成明显减少，MVD值下降，但MVD计数无法动态、重复地评估抗肿瘤血管生成药物的早期疗效。DCE-MRI能在活体状态下无创获得Ktrans、Ve等值并准确评价肿瘤血管生成情况，进而动态评估抗肿瘤药物的早期疗效。Harry等研究表明，抗肿瘤药物治疗前基础Kep值较高的肿瘤对抗血管生成药物的反应较好。Jalaii等通过动物实验证实Ktrans及Kep可较好地反映抗肿瘤血管生成药物治疗后肿瘤血管的减少情况。因此，DCE-MRI可在_定程度上反映抗血管生成治疗后肿瘤血管功能的变化，是评价抗血管生成药物早期疗效的一种理想的无创性方法，有助于实现个体化治疗。
3.3
放化疗的敏感性与疗效评估
手术切除和放射治疗是脑胶质瘤的主要治疗方式，肿瘤对放化疗的敏感性是决定其疗效及预后的重要因素。肿瘤细胞对放疗的敏感性与肿瘤内血供及氧含量密切相关。乏血供的肿瘤组织易缺血坏死、组织内氧含量低，对放疗的敏感性差；而富氧状态下，放射线照射可加速肿瘤组织氢氧自由基生成，增强射线对肿瘤细胞DNA
