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研究背景：
胰腺导管腺癌(PDAC)是胰腺癌（PACA）中最常见的组织学类型。以免疫检查点抑制剂(ICIs)为代表的免疫治疗为其治疗带来了新的曙光，但单独使用ICIs已被临床证明对PACA无效。因此尽早采用联合治疗可能是PACA患者的一个有前途的策略。SMAD-4被证实在PACA、胆管癌、结肠直肠癌等多种肿瘤中发挥抑癌作用。然而，对SMAD4突变在PACA免疫微环境中的作用及其在免疫治疗中的特定功能的全面了解尚不清楚。
研究流程图：
研究结果：
一、由SMAD4突变驱动的突变谱及基因
1、SMAD4突变是TCGA队列中最常见的突变类型之一(图2A)。
2、差异分析结果显示，SMAD4基因突变患者中有1881个差异表达基因(DEGs)显著上调，398个DEGs显著下调（Fig.2B)。
二、共识聚类确定了两种免疫亚型
1、根据28个免疫细胞亚群的浸润情况，发现PACA样本有两种异质性免疫亚型(图3a)。
2、共识得分的累积分布函数(CDF)曲线和模糊聚类比例(PAC)分析进一步证实，分为两个聚类是最佳选择(图3b、C)。
3、PCA显示，两组样本在空间分布上明显分离(图3d)。其中，亚型1免疫细胞类型浸润丰度明显优越，2型免疫相对不足(图3f)。
三、基于WGCNA的免疫相关共表达模块的鉴定
1、分析结果显示，包含1446个基因的黑色模块不仅与免疫亚型的相关性最强并且与OS、性别、M分期和分级也有显著相关性(图3G)。
2、进一步的分析也证实了黑色模块内的基因与免疫亚型之间存在极强的相关性（图3F）。
四、构建smad4驱动的免疫标签
1、通过2279个smad4驱动基因与1446个免疫基因相交，得到了180个SDIGs
2、使用中位数将PACA患者分为高危组和低危组，Kaplan-Meier曲线显示，高危组的生存期明显较短(图4A，B)。
3、多变量Cox回归分析结果显示，SDIS是OS和RFS的独立危险因素（图4C,D），并且SDIS可以准确预测PACA患者的预后(图4E)。
五、外部队列的SDIS验证
1、5个外部验证队列的Kaplan-Meier生存分析结果显示，高危组患者的OS和RFS明显低于低危组。
2、如上图4F-J所示，5个验证队列中SDIS的1年、2年和3年OS的ACU在TCGA队列中与之前结论一致，表明SDIS在PACA中是一个稳健和可行的预后模型。
六、SDIS的基因组景观
1、从瀑布图中发现，在前5个高频突变中，TP53、KRAS和CDKN2A突变在高危组中高于低危组，而SMAD4和TTN则相反(图5a-b)。
2、重复拷贝数扩增和缺失结果显示，两组间的高频率纯合子缺失)基本一致，但扩增差异很大(图5c)。在这两组中。值得注意的是，SMAD4在高危组的缺失频率达到20.5%，而在低危组仅为5.8%。综上所述，两组间的突变和CNVs景观差异很大，这为化疗提供了一个新的方向。
