【4150】李子明教授：突破EGFR TKI一线单药治疗疗效瓶颈，年度EGFR突变晚期NSCLC一线治疗进展深度回顾

MARIPOSA研究的主要终点表明，与单独使用奥希替尼相比，埃万妥单抗联合兰泽替尼能降低疾病进展及死亡风险30%，并将中位无进展生存期（PFS）延长至23.7个月[1]。今年该研究也有多项进展，埃万妥单抗联合兰泽替尼对比奥希替尼，总生存期（OS）HR=0.77，延缓患者死亡风险23%，并提高3年中位颅内无进展生存期（icPFS）达20%（38% vs 18%）[2]。该联合疗法在亚洲人群[3]和高危亚组（脑转移、肝转移、基线TP53共突变和ctDNA阳性）[4]中也有显著优势。在疗效显著的同时，该联合疗法也没有导致患者生活质量下降[5]。在MARIPOSA耐药后分析发现，与奥希替尼相比，埃万妥单抗联合兰泽替尼的获得性MET扩增的发生率降低了约3倍，EGFR依赖性耐药的发生率降低了约8倍[6]。基于此，埃万妥单抗联合兰泽替尼被美国食品和药物管理局（FDA）批准一线治疗适应症，并被NCCN NSCLC指南推荐。
 
FLAURA2研究的主要研究终点显示，奥希替尼联合含铂双药化疗相比奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者有显著的PFS获益，中位PFS可延长约9个月（HR=0.62, 95% CI 0.49-0.79，P＜0.0001)，降低疾病进展或死亡风险 38%[7]。从随机化开始至第二次疾病进展的时间（PFS2)，第一次后续治疗时间（TFST）和第二次后续治疗时间（TSST）显示两组一致获益，表明一线奥希替尼联合化疗不影响后续治疗。第二次期中OS分析时，OS HR为0.75（95% CI：0.57-0.97，P=0.0280），有显著的OS获益趋势[8]。此外，今年WCLC也报告了奥希替尼联合化疗与奥希替尼单药治疗相比，在基线高肿瘤负荷的患者中有临床意义的PFS获益[9]。基于此，奥希替尼联合化疗一线治疗 EGFR 经典突变晚期NSCLC的适应症在NMPA获批。
 
FLOWERS研究显示，与奥希替尼单药相比，奥希替尼联合赛沃替尼的客观缓解率（ORR）达到90.5%（95% CI，69.6%-98.8%），ORR获益增加了近30%。PFS数据尚未成熟，但PFS获益提高了10个月左右。在安全性方面，两组均未出现致命性AEs，联合治疗的安全性可控可管理[10]。

PAPILLON研究显示，对于基线EGFR Ex20ins ctDNA阳性患者，埃万妥单抗+化疗（ACP方案）延缓疾病进展及死亡风险62%（11.1 vs 5.8个月:HR=0.38;P<0.0001），治疗6周后无论ctDNA是否清除，ACP方案分别延缓疾病进展及死亡风险45%（ctDNA未清除）和74%（ctDNA清除）；无论Ex20ins突变发生在哪个区域，ACP方案分别延缓疾病进展及死亡风险60%（近环区），81%（远环区）和45%（螺旋区）；此外，无论基线是否合并TP53共突变，ACP方案分别延缓疾病进展及死亡风险71%（TP53共突变）和55%（TP53野生型）[11]。CHRYSALIS-2结果显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗EGFR非经典突变晚期NSCLC的ORR为57%，PFS为19.5个月[12]。
 
此前FAVOUR研究已经显示伏美替尼治疗EGFR Ex20ins突变NSCLC的初步探索具有良好的疗效和安全性[13]。2024 ELCC大会报告了伏美替尼治疗EGFR Ex20ins NSCLC疗效及安全性真实世界回顾性分析。研究结果表明，伏美替尼一线治疗的患者mPFS为10.4个月，并且未观察到≥3级TRAE，安全性可控[14]。FURTHER研究结果显示，240 mg伏美替尼一线治疗EGFR PACC突变NSCLC的经BICR确定的客观缓解率（ORR）为63.6%，在广泛 PACC 突变的患者中均观察到缓解，一线治疗CNS病灶可评估疗效患者的CNS ORR为46.2%[15]。此外，FURVENT研究[16]对比了伏美替尼和化疗一线治疗EGFR Exon20ins突变晚期NSCLC的疗效和安全性，此项研究目前正在进行之中。

李子明教授最后总结道，在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗领域中，2024年有多项令人印象深刻的研究进展。在EGFR经典突变晚期NSCLC中，新的联合治疗模式（埃万妥单抗+兰泽替尼）有望打破目前的现状，实现PFS和OS双重获益的理想。在EGFR Ex20ins突变晚期NSCLC中， PAPILLON研究的探索性分析再次彰显无论是否伴随高危因素，ACP方案的一线治疗都具有标准地位。
 
随着精准治疗的不断发展，EGFR突变晚期NSCLC的治疗进展迅速，预后大幅改善，并且治疗前景愈加广阔。免疫疗法+TKI以及化疗+免疫治疗等联合疗法目前仍未获得理想疗效，因此未来的研究仍有必要继续探索联合治疗的潜力。针对EGFR少见突变的靶向治疗，我们需要对这类靶点进行更深入的研究，从而能对这类病人进行更精细化的治疗和管理，希望未来EGFR少见突变有望和ALK突变一样进入“慢病化”管理。此外，随着肺癌精准分期和分子病理学检测的发展，CAR-T细胞疗法，抗体偶联药物（ADC）和双特异性抗体等新型治疗策略的研发也将为患者提供更多的治疗选择。相信未来会有更多的新药和新疗法问世，为患者带来了新的希望，也为临床实践提供了重要的指导。

CRC code：EM-173969

Approved Date：2024/12/23