BioArt按：2016年6月，国家自然科学基金委发布了“十三五”发展规划。发展规划中明确了优先发展的领域。其中，在跨科学部中，“生物大分子动态修饰与化学干预”是属于“跨科学部优先发展领域”。为了应对科学发展趋势和研究挑战，国家自然科学基金委员会化学科学部联合生命科学、医学等学部在近期正式启动“生物大分子动态修饰与化学干预”重大研究计划，以抢占国际制高点，加速我国在这一领域的发展步伐。该重大研究计划将充分发挥化学、生命科学和医学的特点以及学科交叉的优势，为生物大分子动态修饰的机制研究提供具有化学特征的新工具和新模式，并获得针对动态修饰的新靶标和相应的干预小分子。该重大研究计划的启动，将为认识生命体系调控机制和抗击重大疾病提供基础性和前瞻性的科学技术储备；促进化学与生命科学和基础医学研究进一步的衔接和交叉集成，并造就一支在该研究领域具有国际影响力的化学生物学科研队伍。为了促进“生物大分子动态修饰与化学干预”重大研究计划项目的顺利实施，该项目专家组近日在上海召开了一次学术探讨会，经专家组授权，BioArt发布了该会议纪要。此外，该重大研究计划已于2017年7月26日发布了项目指南，详见附文。
会议时间：2017年7月28日星期五
会议地点：中科院生化细胞所生化大楼312报告厅
主办单位：中国科学院系统生物学重点实验室
会议主席中科院生化细胞所吴家睿研究员宣布研讨会开始，并简单地介绍了会议举办的目的和背景。该研讨会是为了结合重大研究计划的启动，交流前沿科研进展，宣讲相关政策，解答相关问题。
会议首先由重大研究计划专家组组长中科院上海药物所所长蒋华良研究员介绍了重大研究计划从立项到批准再到指南发布的来龙去脉，以及重大研究计划的主要研究内容和关注的科学问题，并对大家关注的共性问题进行了现场解答。他在报告中对计划启动必要性，国际进展与趋势，研究内容与目标，项目遴选原则进行了详细地宣讲，强调前期的重点项目要体现化学与生物的紧密合作和交叉，后期的集成将按项目群来做。今年计划批准重点项目3-5项，300-400万/项，4年；培育项目15-20项，70-80万/项，3年。要紧扣指南写项目申请书，要仔细看限项规定。
随后，10名来自不同单位的科研人员受邀简要介绍了他们最近的工作进展，与其他参会人员围绕“生物大分子动态修饰与化学干预”为主题进行了探讨和交流。来自上海、浙江和江苏近30个单位的超过150名科研工作者（50%为教授和研究员）参加了本次重大研究计划学术研讨会和政策宣讲会。具体报告内容简述如下：
1. 黄行许，上海科技大学，介绍了其课题组在早期胚胎发育过程中表观修饰重编程方面的相关工作,包括早期胚胎重编程的DNA甲基化谱，染色质三位空间结构变化图谱，基因组功能元件的图谱等。他指出解决重要的生物问题需要更先进的化学工具和技术的开发，十分期待与化学家紧密合作。
2. 杨弋，华东理工大学，介绍了他课题组在合成生物分子探针与细胞实时监控技术等方面的相关工作，包括早期的检测蛋白质巯基nitrosylation的探针，近期通过发展荧光蛋白检测细胞内氧化还原平衡，NADH/NADPH重要代谢物以及通过合成的荧光蛋白AFP进行细胞实时成像和蛋白相互作用检测等工作。
3. 王平，上海交通大学，介绍了他在生物大分子的精确合成与修饰方面的工作，包括通过寡糖合成，多肽合成，糖肽连接，多肽连接等多个步骤对复杂糖蛋白EPO进行全合成的出色工作。
4. 陈兴，北京大学，介绍了他课题组在动态糖基化的化学标记与干预等方面的工作。他指出尽管美国、欧洲和中国均推出了各自的脑研究计划，但这些计划对大脑糖基化几乎没有涉及。他们的工作实现了非天然糖细胞选择性、组织特异性的代谢标记，特别是在小鼠脑部糖基化的标记与成像。在未来工作中，他们计划继续开发新的方法和技术（糖修饰和去修饰酶的小分子抑制剂，糖的合成、化学糖蛋白质组学），以及加强这些技术在生物学机制研究中的应用（脑、干细胞、肿瘤）。
5. 谭敏佳，中科院上海药物所，介绍了他们在基于质谱的蛋白翻译后修饰研究方面的工作，主要思路是通过在高精度质谱检测到多肽上的质量位移（mass shift）鉴定蛋白质上全新的翻译后修饰，特别是组蛋白赖氨酸上的各种修饰。这其中最具影响力的工作是新发现的豆蔻酰化修饰，其修饰可以通过影响表观遗传和染色质的三维结构调控基因的表达。他还介绍了课题组近期关于细胞内蛋白上succinylation，malonylation 和glutarylation修饰的研究成果，这些修饰来源于细胞内重要的代谢中间产物，可以帮助蛋白感知细胞内能量代谢平衡发生的变化，从而调控相应信号通路做出响应。
6. 许琛琦，中科院生化和细胞所，介绍了课题组关于胆固醇修饰与肿瘤免疫方面的工作。他首先给大家介绍了肿瘤免疫治疗的背景知识，然后着重介绍了胆固醇代谢在这一过程中所起的重要作用。他们发现，蛋白酶ACAT1可以催化胆固醇的酯化从而清除细胞内过量的胆固醇，而抑制ACAT1后细胞内升高的胆固醇水平可以有效地提高CD8+ T细胞对肿瘤的杀伤能力。基于这一思路，他们筛选并发现了一个全新的ACAT1抑制剂，具有很好的肿瘤免疫治疗效果。
7. 赵世民，复旦大学，介绍了他们课题组在代谢物修饰蛋白质的生理病理意义等方面的工作。他指出细胞内代谢酶具有催化活性，而代谢物没有催化活性，但是代谢物的异常变化是导致疾病的发生的主要诱因之一。他们的工作重点关注细胞内重要代谢物对蛋白的共价修饰，或非共价变构结合调控，并深入研究这些修饰所产生的重要生物学功能。报告中具体介绍的工作包括代谢物alpha-KG降低激活HIF通路，赖氨酸succinylation调控细胞内能量代谢, 高同型半胱氨酸调控细胞内氧化还原平衡等。
8. 杨财广，中科院上海药物所，主要介绍了他们课题组在关于RNA甲基化修饰的小分子干预方面的工作。 m6A 是RNA上一个重要的表观遗传修饰，而FTO是第一个被报道的可以调控这个修饰的去修饰酶。杨财广研究员的工作通过结合基于蛋白结构的理性分子设计和化学改造，发展了一系列针对FTO和相关m6A甲基化修饰调控酶的选择性抑制剂，并将这些抑制剂应用于AML等疾病治疗的初步探索中。
9. 陈熹， 南京大学，代表张辰宇，曾科教授课题组介绍了他们在肿瘤中microRNA的甲基化修饰及其功能方面的相关研究。 microRNA包括循环型和分泌型, 关于分泌型miRNA的分拣和分泌机制尚不清楚。他们的研究聚焦在m6A甲基化修饰在这一过程中起的重要作用。他们发现与正常组织比较，肺癌组织中miRNA的m6A修饰丰度增高，增强其被分泌到血清中的稳定性。另外，他们在肝炎、肝硬化病人血清中也发现类似的现象。
10. 张健，上海交通大学医学院，介绍了他们课题组近期在组蛋白乙酰化功能的化学干预的研究成果。他指出国内在组蛋白乙酰化研究方面有雄厚的基础和出色的结果，而化学探针在推动这些研究的过程起着重要作用。他们近期通过基于结构的理性分子设计，发展了一个first-in-class针对组蛋白去乙酰化酶SIRT6的别构激活剂，通过与上海交通大学医学院陈国强院士课题组合作，他们发现该激活剂可以有效阻滞肝癌细胞周期，抑制肝癌生长，并对于其它肿瘤也有很好的抗肿瘤活性。
附：生物大分子动态修饰与化学干预重大研究计划2017年度项目指南
生物大分子的动态修饰是指作为生命体系基本“元件”的生物大分子（蛋白质、核酸、糖脂等）时刻处于修饰位点与种类多变、时空特异和双向可逆的化学修饰之中。生物大分子化学修饰的这些动态属性在生物体的生理活动和病理变化中通常都发挥着关键作用。
一、科学目标
本重大研究计划拟充分发挥化学、生命科学和医学的特点以及学科交叉的优势，引领生物大分子动态修饰与化学干预研究，为生物大分子动态修饰的机制研究提供具有化学特征的新工具和新模式，获得针对动态修饰的新靶标和相应的干预小分子；加速从基础研究到药物开发的转化，为认识生命体系调控的内在规律、为重大疾病的诊断与防治提供基础性和前瞻性的科学技术储备；促进化学与生命科学和基础医学研究的衔接和交叉集成，形成新的学科生长点，提升我国生物大分子动态修饰的基础研究和应用性研究的综合实力，在国际化学生物学领域和生物医学前沿研究中占有重要的地位；同时，造就一支学科深度交叉、具有国际影响力的化学生物学科研队伍。
二、核心科学问题
生物大分子动态修饰研究的最基本问题是发现和阐明生物大分子化学修饰的动态属性，揭示其生物学效应和调控机制，并实现对生物大分子动态修饰的靶向化学干预。本计划旨在以化学生物学研究模式为指导，发展生物大分子动态修饰的特异标记和检测工具，解析生物大分子动态修饰的功能和调控机制，为药物研发提供潜在干预小分子和新靶标。本计划将组织包括化学、生命科学、医学、数理科学、信息科学等多学科的科学家共同开展研究。拟解决的核心科学问题如下：
（一）生物大分子化学修饰的动态属性：生物大分子化学修饰的化学特征与动态过程。
（二）生物大分子动态修饰的调控机制: 动态修饰的生物学效应和调控规律。
（三）生物大分子动态修饰的化学干预：基于动态修饰的新靶标和靶向干预策略。
三、2017年度重点资助研究方向
本重大研究计划 2017 年拟围绕上述核心科学问题开展如下研究工作：
（一）生物大分子动态修饰的化学标记与检测技术。
生物大分子动态修饰的化学标记与检测技术是开展生物大分子动态修饰研究的基础。通过修饰生物大分子的体外样品制备与化学标记、生物大分子修饰时空探测和高分辨成像技术的发展，实现对生物大分子动态修饰的高效、特异和时空动态检测，为从分子、细胞和个体等多个层次揭示生物大分子动态修饰的本质和调控机制奠定基础。研究重点如下：
1.发展生物大分子的化学合成新方法（如全合成、半合成、及酶促合成等），以及含有特定修饰（如甲基化、乙酰化、泛素化、糖基化、脂基化等）生物大分子的人工制备方法；
2.发展具有普适性的新型、高效生物正交化学反应，实现对细胞及活体内带有修饰的生物大分子的精准化学标记或人工调控；
3.针对生物大分子动态修饰的特性（如时空特异、双向可逆等），发展精准探测、成像、测序等新技术、新方法；
4.发展鉴定生物大分子动态修饰及其修饰酶、去修饰酶和识别蛋白的新策略、新工具。
（二）生物大分子动态修饰的调控机制与功能解析。
生物大分子动态修饰的调控机制与功能解析是开展生物大分子动态修饰研究的核心内容。借助化学生物学创新方法、技术和工具，应用结构解析、深度测序和高分辨成像等技术，结合现代分子细胞生物学和生物信息学等手段，揭示生物大分子动态修饰的调控机制，并阐明其在生理活动和病理变化过程中的重要作用，为基于生物大分子动态修饰的化学干预奠定基础。研究重点如下：
1.利用生物大分子特异标记、富集与检测的新技术新方法，解析生物大分子动态修饰的调控机制；
2.结合深度测序、基因组编辑等生物学新技术手段，揭示动态化学修饰调节生物大分子功能的规律；
3.针对生物大分子化学修饰的时空分布与动态变化等特性，研究其在生理过程和病理变化中的调控机制。
（三）生物大分子动态修饰的化学干预及其应用。
利用我国丰富的天然产物资源，发挥中药活性成分研究的优势，以活性化合物高通量/高内涵筛选、生物大分子动态修饰的计算模拟、探针（药物）分子设计等化学生物学技术为支撑，获取高选择性、高特异性、高生物相容性的小分子化学工具，揭示生命体内不同层次生物大分子动态修饰的调控机制，建立生物大分子动态修饰与分子靶向药物发现之间的桥梁，实现以新靶标确证和原创候选药物发现为目标的源头创新。研究重点如下：
1.发展调控生物大分子动态修饰的小分子化学工具，并建立相应的表征技术新体系；
2.利用小分子化学工具研究生物大分子动态修饰的化学过程与调控机制，发现与确证可供干预的新靶标；
3.从分子、细胞、组织和个体等多个层次开展对生物大分子动态修饰识别及功能发挥的化学干预研究，发现相应的先导分子。
四、项目遴选的基本原则
本重大研究计划以学科交叉研究为基本特征，旨在将相关研究项目联系起来，成为一个协调的综合“项目群”。申请书应论述与项目指南最接近的科学问题，同时要体现交叉研究的特征以及对解决核心科学问题和实现项目总体目标的贡献。
有比较好的创新性研究思路或比较好的苗头但尚需一段时间探索研究的申请项目，将以“培育项目”方式予以资助；有较好研究基础和积累，且有明确的重要科学问题需要进一步深入系统研究同时体现学科交叉特征的申请项目，将以“重点支持项目”的方式予以资助，其项目申请书中必须体现化学等相关学科与生物学研究队伍的交叉。
五、2017年度资助计划
2017年度计划安排直接费用3000万元。拟资助培育项目20-25项，直接费用平均资助强度为70-80万元/项，资助期限为3年，申请书中研究期限应填写“2018年1月1日-2020年12月31日”；拟资助重点支持项目3-5项，直接费用平均资助强度为300-400万元/项，资助期限为4年，申请书中研究期限应填写“2018年1月1日-2021年12月31日”。
六、申报要求及注意事项
（一）申请条件。
本重大研究计划项目申请人应当具备以下条件：
1.具有承担基础研究课题的经历；
2.具有高级专业技术职务（职称）。
正在博士后流动站或者工作站内从事研究、正在攻读研究生学位以及无工作单位或者所在单位不是依托单位的科学技术人员均不得申请。
（二）限项规定。
1.具有高级专业技术职务（职称）的人员，申请（包括申请人和主要参与者）和正在承担（包括负责人和主要参与者）以下类型项目总数合计限为3项：面上项目、重点项目、重大项目、重大研究计划项目（不包括集成项目和战略研究项目）、联合基金项目、青年科学基金项目、地区科学基金项目、优秀青年科学基金项目、国家杰出青年科学基金项目、重点国际（地区）合作研究项目、直接费用大于200万元/项的组织间国际（地区）合作研究项目（仅限作为申请人申请和作为负责人承担，作为参与者不限）、国家重大科研仪器研制项目（含承担科学仪器基础研究专款项目和国家重大科研仪器设备研制专项项目）、优秀国家重点实验室研究项目，以及资助期限超过1年的应急管理项目。
优秀青年科学基金项目和国家杰出青年科学基金项目申请时不限项；正式接收申请到国家自然科学基金委员会作出资助与否决定之前，以及获资助后，计入限项。
2.申请人（不含参与者）同年只能申请1项重大研究计划项目。上一年度获得重大研究计划项目资助的项目负责人（不包括集成项目和战略研究项目），本年度不得作为申请人申请重大研究计划项目。
（三）申请注意事项。
1.申请书报送日期为2017年8月28日-9月1日16时。
2.本重大研究计划项目申请书采用在线方式撰写。对申请人具体要求如下：
（1）申请人在填报申请书前，应当认真阅读本项目指南和《2017年度国家自然科学基金项目指南》中申请须知和限项申请规定的相关内容，不符合项目指南和相关要求的申请项目不予受理。
（2）本重大研究计划旨在紧密围绕核心科学问题，将对多学科相关研究进行战略性的方向引导和优势整合，成为一个项目集群。申请人应根据本重大研究计划拟解决的具体科学问题和项目指南公布的拟资助研究方向，自行拟定项目名称、科学目标、研究内容、技术路线和相应的研究经费等。
（3）申请人登录科学基金网络信息系统https://isisn.nsfc.gov.cn/（没有系统账号的申请人请向依托单位基金管理联系人申请开户），按照撰写提纲及相关要求撰写申请书
（4）申请书中的资助类别选择“重大研究计划”，亚类说明选择“重点支持项目”或“培育项目”，附注说明选择“生物大分子动态修饰与化学干预”，根据申请的具体研究内容选择相应的申请代码。以上选择不准确或未选择的项目申请将不予受理。培育项目和重点支持项目的合作研究单位不得超过2个。
（5）申请人应当按照重大研究计划申请书的撰写提纲撰写申请书，应突出有限目标和重点突破，明确对实现本重大研究计划总体目标和解决核心科学问题的贡献。如果申请人已经承担与本重大研究计划相关的其他科技计划项目，应当在申请书正文的“研究基础与工作条件”部分论述申请项目与其他相关项目的区别与联系。
（6）申请人应当认真阅读《2017年度国家自然科学基金项目指南》中预算编报须知的内容，严格按照《国家自然科学基金资助项目资金管理办法》《关于国家自然科学基金资助项目资金管理有关问题的补充通知》（财科教〔2016〕19号）以及《国家自然科学基金项目资金预算表编制说明》的要求，认真如实编报《国家自然科学基金项目资金预算表》。
（7）申请人完成申请书撰写后，在线提交电子申请书及附件材料，下载打印最终PDF版本申请书，并保证纸质申请书与电子版内容一致。
（8）申请人应及时向依托单位提交签字后的纸质申请书原件以及其他特别说明要求提交的纸质材料原件等附件。
3.依托单位应对本单位申请人所提交申请材料的真实性、完整性和合规性进行审核；对申请人申报预算的目标相关性、政策相符性和经济合理性进行审核，并在规定时间内将申请材料报送国家自然科学基金委员会。具体要求如下：
（1）应在规定的项目申请截止日期（2017年9月1日16时）前提交本单位电子版申请书及附件材料，并统一报送经单位签字盖章后的纸质申请书原件（一式一份）及要求报送的纸质附件材料。
（2）提交电子版申请书时，应通过信息系统逐项确认。
（3）报送纸质申请材料时，还应包括本单位公函和申请项目清单，材料不完整不予接收。
（4）可将纸质申请材料直接送达或邮寄至国家自然科学基金委员会项目材料接收工作组。采用邮寄方式的，请在项目申请截止时间前（以发信邮戳日期为准）以快递方式邮寄，以免延误申请，并在信封左下角注明“重大研究计划项目申请材料”。
4.申请书由国家自然科学基金委员会项目材料接收工作组负责接收，材料接收工作组联系方式如下：
通讯地址：北京市海淀区双清路83号国家自然科学基金委员会项目材料接收工作组（行政楼101房间）
邮 编：100085
联系电话：010-62328591
5.本重大研究计划咨询方式：
国家自然科学基金委员会化学科学部二处
联系电话：010-62327169
（四）其他注意事项。
1.为实现重大研究计划总体科学目标和多学科集成，获得资助的项目负责人应当承诺遵守相关数据和资料管理与共享的规定，项目执行过程中应关注与本重大研究计划其他项目之间的相互支撑关系。
2.为加强项目的学术交流，促进项目群的形成和多学科交叉与集成，本重大研究计划将每年举办一次资助项目的年度学术交流会，并将不定期地组织相关领域的学术研讨会。获资助项目负责人有义务参加本重大研究计划指导专家组和管理工作组所组织的上述学术交流活动。
