哈喽宝子们！最近，向生信湾咨询孟德尔随机化（MR）分析的朋友们越来越多了。不过，我注意到许多人对MR的认识似乎还停留在寻找因果关系上，实际上，MR的应用远不止于此。今天，生信湾就和大家分享MR的另一个重要应用——
药靶筛选
！
这是今年6月发表在Nature Communications（IF=14.7）上的文章，作者通过
共定位+药靶MR+效应估计
方法，分析
胆固醇酯转移蛋白（CETP）
水平对不同血统人群心血管和非心血管疾病风险的影响
（Ps：哪怕小伙伴不做这个疾病，学会了这个思路，换个疾病或者暴露因素，又是一篇！）
。下面一起来看看这篇文章的精彩之处吧~
1.
跨种族的遗传共定位分析
：该研究首次采用跨种族的共定位方法来探索与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）相关的CETP变异体，揭示了在
欧洲
和
东亚
人群中CETP基因变异对血脂水平影响的差异性。
2.
HDL-C加权的药靶MR分析
：研究采用药物靶标MR这种新颖的分析方法，这种方法不预设HDL-C为中介生物标志物，而是反映了CETP活性的直接影响，有助于区分药物的
直接作用
和通过脂质途径的
间接作用
。
（PS：缺乏新的分析思路？方案设计有困难？生信湾这里的高级分析应有尽有，可以帮助您提高分析广度和深度！随时扫码联系生信湾，为您解决烦恼！）
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题目：比较CETP对东亚和欧洲血统的影响：孟德尔随机化研究
杂志：
Nature Communications
发表时间：202
4
年
6
月
胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂是一类正在开发中的
降脂药物
，用于治疗冠状动脉心脏病（CHD）。本研究旨在通过MR方法，比较CETP在东亚和欧洲血统中对心血管健康影响的差异，为CETP抑制剂在不同种族人群中的疗效提供遗传学证据。
（1）全球血脂遗传学联盟（Global Lipids Genetics Consortium, GLGC）：提供的血脂浓度相关的遗传数据，涵盖了146,492名东亚参与者和1,320,016名欧洲参与者的聚合数据。
（2）英国生物银行（UK Biobank）：提供了ALT、AST、Apo-A1、Apo-B、Lp[a]、血压、血糖、HbA1c、CRP、BMI、CHD、中风、心力衰竭、2型糖尿病、CKD、青光眼和蛛网膜下腔出血等疾病的遗传关联数据。
（3）生物银行日本项目（Biobank Japan, BBJ）：提供了大量东亚人群的遗传分析数据，包括220种临床表型和生物标志物。
研究首先利用遗传数据进行跨种族共定位分析，确定CETP变异与血脂水平的关联。然后通过药物靶标MR分析，评估降低CETP水平对临床相关性状的潜在影响，比较东亚与欧洲血统人群的差异。最后，对主要心血管事件进行效应估计，探讨CETP抑制在两人群中的心血管保护效果。
研究使用遗传共定位分析探究CETP变异与LDL-C和HDL-C的关联，发现
r
s183130变异在欧洲人群中与HDL-C信号共定位
，而在东亚人群中LDL-C信号不显著，表明该变异
主要影响欧洲人群的血脂水平
（图1）。
由于在东亚人群中未检测到LDL-C信号，研究者执行了以HDL-C为权重的药物靶标MR分析，评估降低CETP水平的潜在效应。研究没有假定HDL-C是介导因果的生物标志物，而是反映了CETP活性的上游效应。为减少水平多效性偏差，数据过滤了可能引起偏差的变异，并采用Rücker模型选择框架确定MR模型。结果表明，在欧洲血统中，
较低的CETP水平与多种心血管健康生物标志物的积极变化相关
，而在东亚人群中，CETP与Apo-A1、TG、Lp[a]等的关联效应与欧洲人群存在差异（图2）。
图2 孟德尔随机效应对东亚和欧洲人群低CETP加权HDL-C对生物标志物的影响的估计
低CETP水平与降低欧洲人和东亚人的冠心病、心绞痛、心衰及脑出血风险相关。尽管PAD风险降低程度存在差异，但两祖先群体间CETP水平对心血管事件的影响总体一致（图3）。
图3 孟德尔随机效应估计低CETP加权HDL-C对欧洲和东亚人群心血管结局的影响
研究发现，低CETP水平在欧洲人和东亚人中对肺炎有保护作用。然而，在非心血管疾病如哮喘和肺癌方面，低CETP水平对欧洲人和东亚人的影响存在差异：在欧洲人中对哮喘有保护作用，而在东亚人中则有害；对肺癌而言，东亚人群显示保护趋势，欧洲人群效果不明确（图4）。
图4 在欧洲和东亚人群中，低CETP加权HDL-C对非心血管结局的孟德尔随机效应估计
综上，本研究通过MR方法，分析了CETP水平对不同血统人群心血管和非心血管疾病风险的影响，发现
低CETP水平在欧洲和东亚人群中普遍具有心血管保护作用，但在哮喘和肺癌风险上存在血统差异
。
