另辟蹊径！Nature Biotechnology：用脂肪细胞来抢吃的，进而饿死肿瘤！

奇物论 · 公众号 · · 2025-02-06 22:23

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肿瘤需要大量的代谢物质才能生长；因此，肿瘤细胞会开发出重新编程代谢途径的方法，使它们能够更好地利用环境中可用的物质。因此，针对癌细胞的代谢过程，特别是葡萄糖和脂肪酸代谢，已成为癌症药物开发中越来越受关注的领域。研究表明，寒冷激活棕色脂肪（一种通过糖酵解和脂肪酸代谢产生热量的脂肪组织）可显著抑制肿瘤进展，这是由于对这些资源的竞争。然而，让癌症患者长时间处于寒冷环境中具有挑战性，而且随着年龄的增长，棕色脂肪的活性会降低，从而降低对老年人的潜在治疗效果。

脂肪细胞，也称为白色脂肪细胞，是内分泌细胞（产生和分泌激素），是人体的主要能量储存器。脂肪细胞可以在诊所通过抽脂术轻松提取，并通过整形手术植入人体。脂肪细胞还可以转变为棕色脂肪样细胞类型或利用其他代谢试剂和途径，方法是上调必需的转录调节剂或酶——例如，解偶联蛋白 1 (UCP1)，它参与燃烧能量以在线粒体中产生热量。

于此， 加州大学旧金山分校Nadav Ahituv等研究人员 利用脂肪细胞的这些特性开发了一种基于细胞的癌症疗法。推断，可以提取脂肪细胞， 通过过度表达 UCP1 来设计它们以使用更多代谢物质， 然后将它们重新引入小鼠模型中，以在这些物质上与肿瘤竞争。

研究人员发现， 与经过设计以过度表达 UCP1 的脂肪细胞一起培养的各种癌细胞系在细胞培养和免疫功能低下的小鼠中都显示出显著的生长抑制 。在胰腺癌或乳腺癌的遗传小鼠模型中植入工程脂肪细胞也显著抑制了癌症进展。从乳腺癌女性切除的乳腺组织中分离出的工程脂肪细胞抑制了培养中的肿瘤生长（无论是来自同一女性还是来自不同个体）。

图|CRISPRa 调节的脂肪细胞在体外抑制癌细胞生长。

图| 与 UCP1-CRISPRa 脂肪细胞共培养的癌症类器官（均来自解剖的乳腺组织）可抑制肿瘤并预防癌症发展。

此外，研究人员证明了可以在小鼠中以可逆的方式控制这种治疗方法，方法是使用四环素药物来打开/关闭 UCP1 过度表达，或使用可以随时轻松插入或移除的集成细胞支架递送平台。

最后，研究人员表明这种方法可以针对肿瘤生长所使用的不同代谢程序：使用高水平核苷尿苷的工程脂肪细胞可以减缓尿苷依赖性胰腺癌的生长。该工作引入了一种癌症治疗方法，称为 脂肪操纵移植 (AMT) ，它有可能治疗多种癌症类型。

图|可诱导 AMT 系统的开发以及使用 AMT 上调 UPP1 以抑制 PDA。

该工作为一种新型癌症治疗方法提供了概念验证结果，该方法可以针对特定癌症和患者进一步开发和个性化。与嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法类似，AMT 可以很容易地用于临床，因为可以通过抽脂术或其他程序获得细胞，然后对其进行改造并移植回同一个体以获得治疗效果。

脂肪细胞培养物易于生长、持久且健壮；此外，它们的内分泌能力以及现有的移除和移植它们的临床程序使它们成为一种不仅用于癌症治疗而且用于许多其他疾病的特殊细胞类型。例如，可逆地使用细胞支架的能力可能使移除和更换包含针对不同癌症代谢途径的脂肪细胞的不同细胞支架成为可能，从而进一步个性化这种治疗方法。

尽管前景光明，但目前的研究仅限于细胞培养和临床前动物模型。需要进一步研究以在人类中建立这种疗法，包括计算治疗效果、安全性、有效性和不良反应评估所需的细胞数量。该疗法的进一步发展包括上调其他基因和代谢途径、利用脂肪细胞的内分泌能力分泌肿瘤靶向因子、评估脂肪细胞在其他癌症和转移中的治疗能力、与其他癌症疗法结合测试、以及构建响应不同癌症代谢程序的调节开关。

另辟蹊径！Nature Biotechnology：用脂肪细胞来抢吃的，进而饿死肿瘤！

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