FDA ANDA RTR 问答指南介绍

本指南和RTR标准指南适用于哪类仿制药申请?

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适用于 ANDA 的首次递交 ,PAS, 包括新规格(不需要新的完整 ANDA 的制剂配方调整),终止上市产品的重新启动以及所有临床适用症的处方药到 OTC 产品

申请人有机会在文件审核过程中修订自己的错误吗？

指南本身就是汇总了FDA之前在审评过程中遇到的各种可能导致RTR的主要和次要的问题。

FDA对于那些次要的问题给了申请人在 7个自然日 中利用信息要求书(IR)的方式进行修正的机会，最初的申请日期将会被保留。

如果相关的信息缺失了，这样的信息缺失会导致RTR决定。尤其是那些主要缺陷，即便是很快能被修正，也会导致最初的申请日期不被保留。

申请人在申报过程中收到了请问缺陷的IR，IR要求7天回复，如果申请人不能在7天内回复，那么会发生什么？

FDA 会给申请人发出 ANDA 的 RTR 。

对 IR 的回复必须完整，必须符合 eCTD 的格式，否则会导致 RTR 。

申请人收到了一份RTR，然后回复了一些缺陷？这些回复可以被作为再申报被接收吗？

不会。 FDA 不会接受对 RTR 的不完整回复。

申请人收到 RTR 之后，只能选择重新申报新的 ANDA( 在该 ANDA 中纠正 RTR 中指定的主要和次要的缺陷信)或放弃申报。 申请人不回复 ,FDA 一年后就默认为申请人放弃了申请。

如果申请人递交的回复不完整或是不能满足 FDA 的要求， FDA 会再次发出 RTR 。

申请人收到RTR,然后申请人重新递交了ANDA并回复了RTR，但是申请人又收到新的RTR，为什么FDA 对重新申报再提出RTR？

基于各种原因， FDA 会对重新申报提出 RTR ，其中就包括对之前 RTR 的回复不够全面，或没有遵守在递交时已经生效的最新的相关指南要求进行相关的工作(例如最新的 RTR 指南或最新的产品相关的生物等效性研究指南).

申请人收到RTR并寻求回复RTR的帮助，FDA会帮助申请人来回复这些缺陷吗 ？

FDA并没有提供特殊的指南来指导申请人如何回复RTR缺陷。对于RTR内容本身有疑问的可以通过指定邮件进行沟通。对于仿制药开发有疑问的(比如Q1/Q2问题), 推荐递交一个CC和FDA通过 [email protected] 进行交流。

对于电子递交文件有问题的可以电邮  [email protected] 获得帮助。

申请人对于RTR决定提出异议申辩的时间是多久？

FDA 认为 7 个自然日 对申请人提出申辩是足够了， FDA 这样的规定也是确保申请可以准时完成审核, 并有充足的时间进行现场检查。

如果申请人对于RTR决定提出申辩要求，那么申请人在重新递交ANDA时, 是否需要在递交申辩的同时, 递交对RTR缺陷的回复吗？

申请人可以选择要求复议或是进行重新申报。申请人要求复议的情况下，没有额外交钱，所以一直会处于 RTR 状态，也不会有技术审核。

如果申请人打算在要求复议的过程中重新申报 ANDA 的，申请人必须重新递交文件且重新缴费。这样会启动 FDA 对新递交文件的审核。申请人必须在首页注明新递交文件和复议文件的关联性。

为了方便审核，可以递交所有和复议相关的资料和所有 RTR 中列出的缺陷的回复资料。但是 FDA 在审核复议资料期间， ANDA 会处于 RTR 状态且不会有技术审核发生。 FDA 会告知申请人复议的决定时间。

FDA会接受在filing review阶段被ANDA申请人主动递交的增补文件来弥补自己发现的缺陷吗

在 ANDA 搁置状态下(例如在 filing review 期间)， FDA 会要求申请人递交和专利相关 amendment 。除此以外， FDA 不会审核任何申请人的主动增补文件，除非是关于联系人信息或所有权信息变更导致的增补。

How does the GDUFA Amendment Tier structure impact the filing review？

和GDUFA I相关的Amendment Tier 程序通常不会影响文件审核，只要相关的微小缺陷在7个自然日内被回复，ANDA的审核不会受到任何影响。

和GDUFAII相关的增补类型和审核目标仅仅适用于已经被接受待审核的文件。

如果RTR的主要缺陷是因为拼写错误造成的，在申请人指出错误并提供正确的版本后FDA会撤销其RTR决定吗？

不会！

这样的错误只能被认为是申请人自己的质量控制能力有限带来的错误。比如 FDA 明确规定了日期的表达方式是月 / 日 / 年或年 / 月 / 日格式，如果因为这样的打字错误使得递交的稳定性数据被 FDA 认为不到 180 天， FDA 就会发出 RTR 。

对于没有包含和法规当局要求一致的专利证明的ANDA，FDA会开具RTR吗？

FDA 会归类为微小缺陷，并要求申请人按照 FD&C 法案 第 505(j)(2)(A)(vii) 和 (viii) 章节 和 21CFR314.94 (a)(12) 和 21 CFR 314.96(d) 的要求做补充。

对于申请资料中有部分文档不是英语又没有提供英文翻译的情况，FDA会开具RTR吗？

FDA 会将相关部分的内容先开具 IR 通知，如果还是没有办法提供英文翻译就会导致 RTR 。注意翻译的时候是全文档翻译（包括抬头和题目），翻译的字体建议 12 号以方便阅读。

如果ANDA联系人出差了，那么申请人如何接收到FDA发出的审核缺陷信？

FDA 会通过安全邮件和 ANDA 联系人进行交流，一旦发出邮件且确保对方收到后， ANDA 申请人有 7 个自然日进行回复，如果 FDA 收到自动回信说联系人出差了， FDA 也不会和任何没有体现在 356h 表上的其他人联系。 FDA 建议申请人在联系人出差的时候也确保有人每天检查邮件。

申请人参引的DMF在递交ANDA的时候还没有被列在“Available for Reference List”中，FDA会给ANDA申报人RTR吗？

只有当DMF没有被认为是Available for Reference时（交费），FDA会给ANDA申报者发RTR。

可以参引的DMF可以查看：

http://www.fda.gov/downloads/ForIndustry/UserFees/GenericDrugUserFees/UCM332875.pdf

FDA会在filing review阶段审核ANDA申请人参引的第四类DMF（配方中调味剂、着色剂、印油）的相关信息吗？

是的, ANDA 申请人需要有相关的授权信。

在信中需要明确注明 DMF 的申报时间和参考的 DMF 的页码(如果是纸质版或者混合版递交)，或者注明 DMF 的申报时间和 eCTD 序列号(如果是电子版递交)。

缺少相关信息的话 ,FDA 会要求申请人进行补充，申请者也可以让供应商或者 DMFholder 直接把所需信息递交给 FDA 。一样必须在 7 天内补充，否则会导致 RTR 。

FDA会审核ANDA申请人参引的第四类辅料DMF, 来判断其药理/毒理数据适合用于申请的药品吗？

是的， ANDA 申请人需要有相关的授权信。

在信中需要明确注明 DMF 的申报时间和参考的 DMF 的页码（如果是纸质版或者混合版递交），或者注明 DMF 的申报时间和 eCTD 序列号（如果是电子版递交）。

缺少相关信息的话 ,FDA 会要求申请人进行补充，申请者也可以让供应商或者 DMFholder 直接把所需信息递交给 FDA 。一样必须在 7 天内补充，否则会导致 RTR 。

ANDA申请人没有使用两个API批号来生产其每个剂量的三批制剂产品，会被FDA开具RTR吗？

是的，这会被认为是关键缺陷，直接开具RTR.

如果申请人不能提供某些稳定性数据来支持最差的情况，FDA会开具ANDA RTR吗？

是的，申请人如果递交的稳定性数据不足 ,FDA 会开具 RTR 。

具体规定可以参考 FDA ANDA 稳定性指南以及问答.

如果ANDA的包装和已经批准的RLD的使用条件包装不一致会导致FDA的RTR吗？

是的，如果不一致会导致 RTR 。例如，如果 RLD 是 14 天疗程，按照一定的间隔服药，是 14 粒装的，那么 ANDA 也必须和 RLD 的包装规格一致。

指南说到如果ANDA中没有涵盖批记录就会导致RTR。如果不涉及放大，申请人也需要递交空白的商业批记录吗？

是的，无论是否放大，商业批次的空白批记录都应该递交。按照 21 CFR 314.50(d)(1)(ii)(b) 要求，除了递交执行批记录外，也需要递交商业化批记录。

申请人参引之前其他ANDA递交的批记录会导致FDA开具RTR吗？

是的， FDA 会对这样的情况开具 RTR 。对于申请人递交的相同 API 的情况， FDA 期望看到的是每份独立的申请拥有独立的支持数据。

对于属于硬明胶胶囊OTC产品应该使用防止串改技术包装的产品, 而没有采用这类技术的，FDA会开具RTR吗？

是的，因为这违反了 21 CFR 211.132 的规定，法规明确规定了零售用硬明胶胶囊 OTC 制剂产品必须使用防串改技术进行密封。

半处方药（Partial Rx-to-OTC switch)ANDA中参引的数据是申请人已经批准的处方药数据会导致FDA的RTR吗？

一般而言允许半处方药引用处方药 ANDA 的数据，因为其应用范围相对非处方药小。但是，非处方药 RLD 和处方药 RLD 有不同配方的话，申请者可能需要重新做新批次和提供 BE 数据。

就这个话题，申请人也可以递交书面咨询（ CC ）给 FDA 咨询相关事宜来避免 RTR 。

申请人参考辅料数据库（IID Inactive Ingredient Database)的一般性原则而没有对辅料的级别进行合理化解释，FDA会因为缺乏合理化解释开具RTR吗？

FDA 会对有不同级别的辅料, 而在申报资料中没有明确使用级别, 并做合理化解释的 ANDA 开具 RTR 。因为 FDA 认为没有明确或合理化解释辅料级别的行为, 会导致 FDA 无法正确的评估产品的安全性。申请人可以在开发阶段, 给 FDA 发出书面咨询书（ CC ）来讨论采用某种级别的辅料的理由。

无法提供一个特殊给药途径中使用的IID reference，或者提供一个不同给药途径的IID reference，FDA会开具RTR吗？

FDA会对这类缺陷定义为微小缺陷，要求申请人提供补充验证资料，对于无法确认使用级别的又没有合理化解释的情况FDA会开具RTR。

仿制药企业使用的辅料必须是FDA之前批准的产品中使用过的且剂量低于已批准剂量，且给药途径必须一致。申请人可以使用IID数据库、和OGD的书面咨询资料、公开文献以及其他类似的科学文献来证明辅料的安全性，相关文献要在ANDA中递交。