目前全世界约有
3.5
亿人患有抑郁症，该疾病为全球范围内致残的第一大诱因。在美国，
9.1%
的人患有抑郁症。在世界范围内，接受抑郁症治疗的患者不到实际患病人数的一半，在一些国家甚至还不到十分之一。较高的发病率，再加上较低的市场渗透率，抗抑郁药市场的前景非常广阔。但开发抗抑郁药的公司同样面临许多挑战。心理治疗仍然是优于药物治疗的一线疗法。在药物治疗方面，近年来大量上市的仿制药使品牌抗抑郁药的市场价值缩水一半。由于儿童、青少年和青壮年用药患者的自杀率有所增加，现在要求所有抗抑郁药必须在说明书中加入黑框警告，这直接影响了药物在这些人群中的使用，成为抗抑郁新药面临的又一困难。许多患者在开始接受治疗的第一年内都会更换最初使用的药物，这对于药企而言，既是机遇也是挑战。目前抑郁症的发病机制尚未充分阐明，虽然这有利于开发具有全新作用机制的新药，但也使该治疗领域面临重重困难。
抑郁症
定义
抑郁症通常指的是情绪障碍，是一种以心境低落为主要特征的综合征。其临床表现主要为情绪、兴趣、认知、思维、意志活动的低下以及生理功能的紊乱，严重时甚至发生木僵，或出现幻觉、妄想等精神病性症状。部分患者出现自杀，或伴发明显的焦虑和（或）激惹，甚至发生攻击行为。
流行病学
抑郁症是一种危害人类身心健康的常见病，约
13%~20%
的人一生中曾有过抑郁的体验，其终生患病率为
6.1%~9.5%
[i]
。年轻患者在首次诊断后的第１年内尤其容易发生自杀，
25.9%~63%
的抑郁症患者曾有过自杀行为，其中
11%~19%
自杀身亡；年龄超过
55
岁的抑郁症患者，自杀率再增加
4
倍。在中国，
1982
年和
1993
年进行的两次精神疾病流行病学多地区调查显示：躁郁性精神病终身患病率分别为
0.17/1000
和
0.83/1000
。中国抑郁症发病率约为
3%~5%
，目前已经有超过
2600
万人患病。
2004
年一项在
14
个国家开展的有关抑郁症的
15
项调查结果显示，各国抑郁症的年患病率在
0.8%~9.6%
，其中美国最高，尼日利亚最低；中国北京、上海分别为
2.5%
和
1.7%
。《
2002
年世界卫生组织报告》中提到，按如今发病率的增长速度，到
2020
年抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病
[ii]
。据世界卫生组织预测
,
到
2030
年抑郁症将会成为世界主要的致残性疾病。更值得关注的是，儿童、青少年患抑郁症的人数在不断增加，学龄前期患病率约
0.3%
，学龄期约
2%
，青少年期患病率明显增高到
5%~10%
。在
10
岁以前男女患病比例相似，以后随年龄的增加女性患病率逐渐增加，男女比约为
1:2
[iii]
，其中产后抑郁症是女性精神障碍中最为常见的类型。在中国的调查研究中，产后抑郁症的发生率为
10%~38%
[iv]
。同时，其子女患精神疾病的风险是正常母亲的子女的
4
倍
[v]
。
抑郁症的临床诊断及治疗
抑郁症是一种非常复杂的疾病，通常所说的抑郁症英文全称为
Major Depression Disorder(MDD)
，是抑郁障碍中一个主要类别，而抑郁症当中还包含许多亚症，如破坏性心境失调障碍，持续抑郁障碍，药物引起的抑郁障碍等。而
MDD
按
DSM-5(
美国精神病学会的《精神障碍诊断与统计手册》
)
分类还可分为很多伴随症状：伴焦虑，伴混合特征，伴忧郁等。
在
DSM-5
中，
MDD
的
A
诊断有
9
条标准，符合
5
条
(
含
)
以上即符合症状标准。特别提到第一条心境抑郁与第二条兴趣下降中至少符合一条。若两条均不符，一般不考虑
MDD
诊断，可以考虑其他心里障碍。
9
条中满足
5
条，并且持续两周后，才符合抑郁症的症状学标准和时间标准。其次是
B
，这些症状产生了临床上明显的疼痛，或在社交，职业或其他重要方面的功能损伤；
C
这些症状并非由于成瘾物质或其他躯体情况所致。若符合
A B C
，则为典型抑郁发作。
D
为排除项：此典型抑郁发作不能归类为精神分裂症，分裂情感障碍，妄想性障碍，或其他注明或未注明的精神分裂症系障碍及其他精神病性障碍；
E
为排除项：从来没有躁狂发作或轻躁狂发作。这样可诊断为
MDD
严重程度判断：一是符合诊断症状的项目数及严重程度，二是按照功能损害程度是否有监控的必要，以及伴和不伴精神性表现。一个为症状的数量，一个是功能的损害，两者来判断疾病的严重程度。
MDD
缓解的判断标准，一是症状，一时时间。完全缓解指在过去的
2
月内，不存在明显的心境症状。
NaSSA:
去甲肾上腺素与
5-
羟色胺抗抑郁剂
;TCA:
三环类抗抑郁药。
二线抗抑郁药：阿莫沙平，吗氯贝胺，安非他酮，噻奈普汀，腺苷甲硫氨酸，路优泰等。
另外国家针对抑郁症治疗新药的临床试验制定了《抑郁治疗药物临床研究指导原则》。
抗抑郁药物的作用靶点
1)
MAO
（单胺氧化酶）抑制剂
2)
神经递质再摄取抑制剂
（如，
SSRI
类
(5-
羟色胺再摄取阻滞剂类
)
、
SNRI
类
(5-
羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂
)
、多巴胺再摄取抑制剂）
3)
自身受体拮抗剂
(
如，活化突触前
5HT 1A
、
1B
和
1D
受体
)
4)
突触后受体激动剂
（如，活化突触后
5HT 1A
受体）
治疗药物
目前，各种类型抑郁的患病率超过
17%
，已成为世界范围内第二位的致残原因。近二十多年来，医生一直在使用选择性
5-HT
再摄取抑制剂（
SSRIs
）作为抑郁一线治疗药物。然而，治疗过程中所使用的第一种抗抑郁药缓解率不到
30%
，此后的治疗尝试更是一路下降。这一状况促使临床医师继续寻找有效的抗抑郁药，即可提供快速及持续症状缓解的药物；这也是科学家及药厂努力研发更为有效的抗抑郁药的原因。将目前抑郁症的治疗药物按上市时间先后归纳如下
维拉唑酮、左旋米那普仑和沃替西汀各自为
MDD
的治疗带来了独特的收益。尽管所有抗抑郁药均可在一定程度上缓解焦虑及疼痛，逆转抑郁相关的认知下降，但我们的临床经验如下：
维拉唑酮：焦虑的抑郁患者；
左旋米那普仑：伴疼痛症状的抑郁患者；
沃替西汀：伴认知损害的抑郁患者、老年患者。
所有三种抗抑郁药的包装均带有黑框警告，提示患者服用抗抑郁药后自杀风险的升高。这三种药均未被批准用于未成年人（＜
18
岁）的治疗。
服用沃替西汀的患者报告自杀观念的比例为
11.2%
，安慰剂组为
12.5%
；服用左旋米那普仑的患者报告自杀观念的比例为
24%
，安慰剂为
22%
；一项纳入了
599
名服用维拉唑酮患者的长期研究中，安慰剂组有
4
人出现自杀行为，维拉唑酮组为
2
人。
药物相互作用是联合治疗时重要的临床考量因素，具体如下：
维拉唑酮：
鉴于餐后服用的生物利用度为
72%
，该药应与餐同服。维拉唑酮主要经肝
CYP3A4
和
CYP3A5
代谢，不影响
CYP
底物，可对其他经
CYP
酶系代谢的药物造成影响。另一方面，联用
CYP3A4
强抑制剂
(
如酮康唑
)
时，维拉唑酮的剂量应减至
20mg/d
；当联用
CYP3A4
强诱导剂
(
如卡马西平
)
超过
14
天时，剂量应加倍。维拉唑酮的每日最高剂量不应超过
80mg/d
。
左旋米那普仑：
与维拉唑酮和沃替西汀不同，该药代谢受肾功能影响。联用药物不影响左旋米那普仑血药浓度。对于轻度肾功能损害患者，左旋米那普仑的剂量无需调整；对于中重度肾功能损害患者而言，单次给药的剂量分别不应超过
80mg/d
和
60mg/d
。
沃替西汀：
70%
的药物可独立于食物被吸收，半衰期为
66
小时。该药主要通过肝
CYP450
酶系代谢主要为
CYP2D6
，其他包括
CYP3A4
、
CYP3A5
、
CYP2C9
及
CYP2C19
。
体外研究中，沃替西汀对
P450
底物的效应微弱，这一现象在
4
项体内研究中得到了确认。联用激素避孕药、安非他酮及奥美拉唑的研究中，沃替西汀对其他药物的血药浓度并无显著影响。同时服用
CYP2D6
抑制剂安非他酮时，沃替西汀的血药浓度升高了
128%
；但由于沃替西汀通过多条
CYP
通路代谢，故使用其他抑制剂时，沃替西汀的血药浓度变化不大。因此，联用沃替西汀和安非他酮时应谨慎，因为这一组合可能升高恶心、腹泻及头痛的风险。
Agomelatine
阿戈美拉汀
主要作为二、三线抗抑郁药物使用。据
Datamonitor
预测，阿戈美拉汀在未来几年内销售额呈上升趋势，
2012-2020
年预计年均
3-5
亿。
商品名：
Thymanax/Valdoxan
研发代码：
S-2009
作用机制：
5-HT2C/5-HT2B
受体拮抗剂
,
褪黑素受体
MT1
、
MT2
激动剂
适应症：抑郁症
研发公司：施维雅
化学式：
C15H17NO2
分子量：
243.3
CAS
号：
138112-76-2
相关专利：
CN1155562C
，
CN1853619B
Desvenlafaxine Succinate Hydrate
琥珀酸去甲文拉法辛
商品名：
Pristiq
研发代码：
DVS-23
作用机制：
5-
羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂
(SNRI)
适应症：重度抑郁症
研发公司：辉瑞
年销售额：
7
亿
1
千
5
百万（
2015
）；
7
亿
3
千
7
百万（
2014
）
化学式：
C16H25NO2.C4H6O4.H2O,
分子量：
399.48
CAS
号：
386750-22-7
相关专利：
CN100567253C
Duloxetine Hydrochloride
盐酸度洛西汀
日本警示盐酸度洛西汀的抗精神病药恶性综合征风险
[vii]
商品名：
Cymbalta/Ariclaim
研发代码：
LY-24868
作用机制：
5-
羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂
(SNRI)
适应症：糖尿病性周围神经疼痛，
慢性肌肉骨骼疼痛，
糖尿病性肾病，纤维组织肌痛，
焦虑症，广泛焦虑症，重度抑郁症
研发公司：利来
年销售额：
11
亿
4
千
1
百万（
2015
），
17
亿
1
千
9
百万（
2014
），
51
亿
9
千
4
百万（
2013
）
化学式：
C18H19NOS.Hcl,
分子量：
333.88
CAS
号：
136434-34-9
Aripiprazole
阿立哌唑
阿立哌唑是新型非典型抗精神病药物，被誉为“多巴胺系统稳定剂”。对多巴胺（
DA
）
D1
受体和部分突触前膜
D2
受体起激动作用，而对突触后膜
D2
受体起阻断作用的药物。对
5-
羟色胺
1A
（
5-HT1A
）产生部分激动作用，对
5-HT2A
起阻断作用。是第三代抗精神病药的代表药物。曾是美国
2013
年最畅销的药品之一。
商品名：
Abilify
研发代码：
OPC-31 OPC-14597 BMS-33703
作用机制：作用于五羟色胺受体及多巴胺受体
适应症：精神分裂症，躁郁症，易怒，自闭症，重度抑郁症，抽搐性运动障碍
研发公司：大冢
百时美施贵宝
年销售额：
40
亿
5
千万（
2015
），
84
亿
3
百万（
2014
），
82
亿
8
千
6
百万（
2013
）
化学式：
C23H27N302Cl2,
分子量：
448
CAS
号：
129722-12-9
Escitalopram Oxalate
草酸右旋西酞普兰
商品名：
Lexapro/Cipralex
研发代码：
MLD-5
作用机制：选择性
5-
羟色胺再摄取抑制剂
适应症：广泛性焦虑症，重度抑郁症
研发公司：灵北（原研）
森林实验室
，田边三菱
年销售额：
4
亿
6
千万（
2015
），
8
亿
9
千
7
百万美元（
2014
），
12
亿八百万美元（
2013
年）
化学式：
C22H23FN2O5,
分子量：
414.42
CAS
号：
219861-08-2
Quetiapine Fumarate
富马酸奎硫平
商品名：
Seroquel/Xeroquel/Ketipinor
思瑞康；
研发代码：
ICI-204636 FK-94
作用机制：多巴胺与
5-
羟色胺受体拮抗剂
适应症：重度抑郁症，躁狂症
精神分裂症，躁郁症，抑郁症
研发公司：阿斯利康
年销售额：
13
亿
6
千
6
八百万（
2015
），
15
亿
2
千
8
百万（
2014
）
化学式：
C21H25N3O2S·1/2C4H4O4,
分子量：
441.54
CAS
号：
111974-72-2
Milnacipran Hydrochloride
盐酸米那普仑：
商品名：
Ixel/Savella/Toledomin
作用机制：选择性
5-
羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂
适应症：抑郁症
,
纤维组织肌瘤
研发公司：
Pierre Fabre(
原研
)
森林实验室
年销售额：
1
亿美元（
2013
）
化学式：
C15H22N2O.HCl4
CAS
号：
101152-94-7
Paroxetine Hydrochloride
盐酸帕罗西汀
商品名：赛乐特
作用机制：
5-
羟色胺再摄取阻滞剂类（
SSRI
）
适应症：抑郁症
研发公司：葛兰素史克
年销售额：
1
亿美元（
2013
）
化学式：
C19H20NO3F·HCl
