专栏名称: ioncology
《肿瘤瞭望》于2014年初创刊,由著名肿瘤科专家徐兵河教授担任总编辑,以“同步传真国际肿瘤进展”为办刊宗旨,以循证医学理念为指导思想,采用全媒体组合报道模式,致力于为国内广大肿瘤临床、教研人员搭建一座与国际接轨的桥梁。
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浙大二院兰芬教授:ROS1融合阳性NSCLC治疗领域不断革新,治疗组合帮助患者实现更长生存

ioncology  · 公众号  ·  · 2024-12-09 18:30

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引言

众所周知,非小细胞肺癌(NSCLC)作为全球癌症死亡的主要原因之一,其治疗策略的每一次进步都备受瞩目。特别对于ROS1融合,作为NSCLC中非常独特且少见的一类关键的分子亚型,近年来的治疗进展正不断革新,从一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)克唑替尼的出现,到恩曲替尼等二代ROS1 TKI的问世,极大提高了ROS1阳性人群治疗的有效性和安全性。恩曲替尼是专门基于ROS1阳性NSCLC患者的高脑转移这一特点而开发的,在脑转移中也表现出非常卓越的控制能力。针对二代ROS1 TKI耐药后目前也有丰富的临床研究正在开展,为ROS1融合一线治疗进展后的治疗组合提供了更多选择。【肿瘤瞭望】特邀 浙江大学医学院附属第二医院的兰芬教授 ,分享ROS1融合阳性NSCLC的治疗进展及治疗组合策略,为临床决策提供参考。



兰芬 教授


浙江大学医学院附属第二医院
呼吸与危重症医学科 主任医师
医学博士
中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员
中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会委员
中国医药教育协会诊断学专业委员会常委
海医会呼吸病学专业委员会委员
浙江省医学会呼吸系病分会常委兼秘书

ROS1+ NSCLC患者基线CNS转移比例高, 一代TKI治疗脑转移效果有限,对高效入脑药物的临床需求极高

ROS1融合基因在NSCLC患者中的发生率约为1-2% [13] ,约40%的患者在诊断时已存在脑转移,这一比例远高于其他基因突变类型,如KRAS、ALK、HER2等。因此,对于ROS1+NSCLC患者,尤其是脑转移的防治,显得尤为重要。

克唑替尼作为第一代ROS1 TKI,虽然在ROS1+NSCLC治疗中取得了一定成效,但其入脑能力有限,血脑屏障的透过率低,无法达到有效浓度。这导致许多患者在使用克唑替尼治疗后不到一年就出现耐药,且约半数患者表现为脑转移 [8-12]

在这样的背景下,恩曲替尼的研发和上市为ROS1+NSCLC患者带来了新的希望。恩曲替尼以其卓越的入脑效果和对ROS1及TRK的高选择性,成为ROS1+NSCLC治疗的新选择。

恩曲替尼的研发始于2007年,经过多年的研究和优化,最终在2024年开启了II期临床试验,并迅速获得了优先审评和突破性疗法认定。其研发过程中,特别注重提高药物颅内浓度,通过计算机模拟进行化合物优化,并提升疏水性以增强入脑效果。



ROS1靶向治疗进展日新月异,引领NSCLC治疗新篇章

恩曲替尼,作为靶向泛TRK及ROS1酪氨酸激酶、具有中枢神经系统活性的强效选择性的抑制剂,在ROS1阳性晚期NSCLC中显示出显著疗效。一项包括3项I-II期临床试验(ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2)汇总分析共纳入了161例ROS1 TKI初治的ROS1融合阳性NSCLC患者,患者均接受恩曲替尼治疗。对于基线无脑转移的患者,经过恩曲替尼治疗12个月后,99%的患者无颅内转移,一线治疗的中位无进展生存期(mPFS)达到了37.7个月。而对于基线有脑转移的患者,恩曲替尼治疗的颅内客观缓解率(ORR)高达80% [1]


在全球一线人群中,恩曲替尼治疗的中位总生存期(mOS)超过了4年,达到了52.3个月。在亚洲人群中,恩曲替尼作为一线治疗的疗效与全球人群一致,完全缓解(CR)率达到了20%,中位OS尚未达到。此外,恩曲替尼一线治疗的mOS比克唑替尼延长了近2年 [2]



另外一项涉及亚洲人群的三项临床试验(STARTRK-1、STARTRK-2和ALKA-372-001)和一项克唑替尼(OxOnc)治疗ROS1阳性NSCLC的临床试验 [6] ,也显示恩曲替尼的经济性显著优于克唑替尼,可带来更优的生存获益,卓越脑保护作用节约治疗脑转移费用。由于缺乏头对头研究,进行了匹配调整的间接比较(MAIC),基于分区生存模型计算两种治疗方案的健康结果和总医疗费用。研究结果显示,在中国ROS1+NSCLC患者中,恩曲替尼是比克唑替尼更具有经济性的治疗方案,增量成本效果比(ICER)仅为0.55倍人均GDP;恩曲替尼能够提升患者平均1.02个质量调整生命年(QALYs),延长生存的同时,提高患者生命质量;得益于恩曲替尼的脑保护作用,脑转移发生率更低,相关治疗费用更少。








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