ACS Nano丨四川大学樊渝江/王启光合作研究发现将益生菌膜囊泡锚定在水凝胶中以促进伤口血管形成

iNature · 公众号 · · 2025-01-26 10:34

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血管形成不足会限制营养物质输送，从而阻碍伤口恢复。

2025年1月15日，四川大学樊渝江、王启光共同通讯在 ACS Nano 在线发表题为 “ Anchoring of Probiotic-Membrane Vesicles in Hydrogels Facilitates Wound Vascularization ” 的研究论文。该研究从罗伊氏乳杆菌（LMV）中提取了膜囊泡，并通过转录组学分析确定其促血管生成潜力。作者将LMV锚定在羧化壳聚糖中，并通过Schiff碱反应将其与氧化透明质酸交联，开发了一种复合水凝胶系统（Gel-LMV）。

Gel-LMV表现出良好的生物相容性并保留LMV的生物活性，LMV以受控方式释放，通过调节关键信号通路中的基因表达在体外刺激细胞增殖、迁移和血管生成。体内模型中，Gel-LMV上调血管内皮生长因子（VEGF）和血小板内皮细胞粘附分子（CD31），加速早期愈合阶段血管形成，同时减少炎症、增加胶原蛋白沉积以提高伤口愈合质量。 该研究设计的益生菌MV功能化生物材料为促进伤口愈合提供了一种新方法。

血管形成是伤口愈合的关键过程，有助于形成新的血管网络，为组织重塑和修复提供必需的营养。 早期的快速血管化影响组织再生以及免疫调节、细胞增殖和迁移等过程，这些过程共同提高愈合质量。健康皮肤的完整性取决于广泛的毛细血管网络。 因此，血管形成已成为评估治疗效果的关键指标。 然而，在烧伤、烫伤和糖尿病溃疡等大面积伤口中，微环境失调通常会阻碍血管形成。细菌感染、持续炎症和细胞功能障碍等因素阻碍正常的血管形成过程，由于广泛的空间缺陷，伤口愈合变得更为复杂。 因此，建立适当的空间保护和有效启动血管形成对于改善愈合结果至关重要。

血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）和胰岛素样生长因子（IGF）等血管生成因子，已显示出促进伤口愈合的潜力，但其应用仍面临成本高昂等挑战。同样，虽然直接使用间充质干细胞（MSC）治疗皮肤损伤潜力巨大，但受到与大规模干细胞生产相关的高成本、长培养周期以及潜在的伦理问题限制。近期强调了益生菌在伤口愈合中的功效，特别是在调节炎症、促进血管生成和组织再生方面。益生菌可以释放生物活性分泌物，如有机酸、外泌体、酶等，给伤口愈合带来积极影响。该团队已有研究还证明了罗伊氏乳杆菌在伤口修复中的成本效益和实用性。然而，由于益生菌的免疫原性及其暴露于体液时可能引起额外的炎症，从益生菌中提取活性成分是一种新方式。有趣的是，细菌和其他细胞一样，会释放膜囊泡（MV），从而影响各种生物过程。细菌MV的生产成本低，且在不同温度下保持稳定，有利于生物医学应用。目前，细菌MV可用作疫苗佐剂和天然疫苗。 因此，可以假设源自罗伊氏乳杆菌的膜囊泡可能提供一种更安全的促伤口愈合替代品，在组织修复生物材料的开发中可能更具竞争力。

图1 Gel-LMV水凝胶促进伤口血管形成示意图 （摘自 ACS Nano ）

水凝胶具有类似于细胞外基质（ECM）的独特三维网络结构，可在伤口愈合过程中提供支持和保护，也可将治疗药物输送到损伤部位。 为证明使用水凝胶在保持其生物活性的同时，持续、受控释放外泌体的可行性，作者从罗伊氏乳杆菌（LMV）中提取膜囊泡，并使用N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）-马来酰亚胺（MAL）作为介质将其锚定到羧化壳聚糖（CCS）中，构建益生菌-MV水凝胶（Gel-LMVs）用于血管生成和伤口修复。LMV保持了促进细胞增殖和血管生成的能力，且不会诱发额外的炎症。一旦整合到水凝胶中，LMV就会随着水凝胶的降解同步释放，通过调节缺氧诱导因子1（HIF-1）通路等关键信号通路，促进人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的血管化。体内研究证实，Gel-LMVs在伤口愈合早期有效促进血管生成，促进人VEGF和血小板内皮细胞粘附分子（CD31）的表达，加速愈合过程。该研究提供了一种基于益生菌MV的新型生物材料，在促进伤口愈合方面应用前景广阔。

参考消息：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c11986

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