Nat Commun | 四川大学邓东等合作揭示SCMC调控早期胚胎细胞周期的分子机制并阐明其功能

母系效应突变已成为女性生殖疾病的重要遗传原因。 自哺乳动物母系效应基因被发现以来，越来越多的哺乳动物母系基因被发现。母体效应蛋白，在受精前积累，主导着床前的早期发育，直到胚胎因素接管。一个令人着迷的发现是鉴定了皮质下母体复合物（SCMC），这是一种多蛋白复合物，最初发现富集于哺乳动物卵母细胞和早期胚胎的皮质下区域，具有多方面的功能。最近的临床研究显示，SCMC基因的致病性突变与复发性生殖衰竭妇女的早期胚胎骤停之间存在密切联系。SCMC至少包含三个核心成分，即胚胎所需的母源抗原（MATER）、分裂的转导样增强子（TLE6）和位于卵母细胞中允许胚胎发育的因子（FLOPED）。在小鼠胚胎发育过程中，任何单个核心成分的缺失都会使胚胎停留在卵裂阶段，这突出了SCMC在促进受精卵超越第一个细胞周期的主要作用。 值得注意的是，人类TLE6/MATER突变与卵裂早期的胚胎致死性密切相关。然而，SCMC调控胚胎细胞周期的分子机制几乎是空白的。

14-3-3蛋白属于一个高度同源的蛋白家族，在所有真核细胞中普遍表达。 14-3-3蛋白结合多种功能不同蛋白的显著能力使其在各种细胞过程中发挥多效调节作用，如细胞周期、细胞凋亡、转录、细胞骨架重排和蛋白质运输。14-3-3蛋白在多个关键节点上以多种方式决定有丝分裂的发生和时间，因此被认为是14-3-3蛋白的核心功能之一。虽然先前的研究已经揭示了个别14-3-3蛋白在调节生发囊泡（GV）卵母细胞的减数分裂假设和合子中G2/M转变中的额外作用，但14-3-3在母胎转变过程中细胞周期中的作用尚未确定。 最近， 研究对小鼠SCMC进行了体外重建，并报道了SCMC三元核心复合物（以下也称为“SCMCcore”）的低温电镜（cryo-EM）结构；包括MATER、TLE6和FLOPED)，为研究SCMC的分子功能提供了另一个视角。

SCMC保证14-3-3蛋白的储存并保障小鼠早期胚胎发育 （图源自 Nature Communications ）

研究表明14-3-3是SCMC的结合伴侣，并验证了14-3-3与卵母细胞中SCMC的内源性相互作用。 用14-3-3γ重建了小鼠SCMC复合物，并在3.0 Å分辨率下测定了其冷冻电镜结构。小鼠TLE6中的特定磷酸化位点是14-3-3结合的关键，可能促进正常的早期胚胎发育。研究发现SCMC在卵母细胞到合子的转变过程中保持了14-3-3蛋白的稳定性。 母体SCMC的缺失降低了14-3-3蛋白水平，而在 TLE6 缺失的受精卵中补充14-3-3则部分地挽救了早期胚胎发育的受阻。

研究证明14-3-3加强了SCMC与关键细胞周期调节因子CDC25B之间的分子连接。 SCMC的缺失降低了CDC25B的蛋白水平，导致CDK1活性降低，抑制了小鼠受精卵有丝分裂的发生。值得注意的是，CDC25B的加入也部分地挽救了 SCMC 缺陷小鼠受精卵第一次细胞分裂时的阻滞。最后，证明14-3-3也是人SCMC的一个组成部分，它在人卵母细胞/胚胎中与CDC25B建立了保守的分子关联。这一发现提示了SCMC在哺乳动物早期胚胎发育中调控细胞周期的进化保守机制。 研究从结构角度强调了14-3-3作为SCMC的一个组成部分在哺乳动物早期胚胎细胞周期调控中的重要意义，并为SCMC调控哺乳动物着床前胚胎发生的分子机制提供了更多细节。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-53277-3