【招募患者】帕博利珠单抗+含铂化疗，联合或不联合ACZ885一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的随机、对照、III期研究

1. 试验药物简介

ACZ885 （ canakinumab, 卡那奴单抗），是一种抑制白介素 -1β 的选择性、高亲和力、完全人单克隆抗体。白介素 -1β 是炎症通路中的一种重要细胞因子，被认为会造成炎性动脉粥样硬化的持续发展。卡那奴单抗的作用机制是通过持续阻断白介素 -1β 的作用，从而抑制由于其过度产生导致的炎症。 CANTOS 心血管研究证实 ACZ885 可以对心血管风险的降低产生影响，同时降低了参试患者中肺癌的发生率和死亡率。

本试验的适应症是 局部晚期或转移性非鳞状及鳞状非小细胞肺癌 。

2. 试验目的

在局部晚期或转移性非小细胞肺癌的受试者中评估在 4 个周期的 ACZ885 vs. 安慰剂联合帕博利珠单抗及以含铂化疗之后，在总疗效达到疾病稳定或更佳结果的受试者中继续给予维持治疗的疗效和安全性。在随机、对照部分之前将有一个安全性导入部分，其中将确认使用 ACZ885 联合帕博利珠单抗及以铂类为基础的双联化疗的推荐剂量。

3. 试验设计

试验分类： 安全性和有效性

试验分期： III 期

随机化： 随机化

盲法： 双盲

试验范围： 国际多中心

试验人数： 总体 627 人，中国 60 人

4. 入选标准

1 必须在任何筛选程序开始之前提供书面的知情同意书。

2 在签署知情同意书时年龄≥ 18 岁的成年男性或女性。

3 组织学检查证实患有适用于一线治疗的局部晚期 IIIB/IIIC （不适用于根治性化放疗）或 IV 期（转移性） NSCLC 。如果在转移性疾病发生前至少 12 个月完成新辅助或辅助治疗，那么接受过既往新辅助或辅助系统治疗（除外免疫疗法）的受试者可以入选。最后一剂新辅助或辅助治疗必须在入组 / 随机前大于 12 个月给予

4 受试者适用接受以铂类药物为基础的双联化疗及帕博利珠单抗治疗，并且根据当地批准的标签对这些药物没有任何禁忌症

5 已知的 PD-L1 状态，由诺华指定的中心实验室确定。在研究随机之前， PD-L1 检测（ PD-L1 IHC 22C3pharmDx 测定）需要新获得的组织活检或存档活检样本（组织块或玻片）。备注：对于安全性导入部分，不要求已知 PD-L1 状态。

6  ECOG 体能状态评分为 0 或 1

7 存在至少一处按 RECIST 1.1 实体瘤标准可测量病灶；之前经过放疗的区域只有在自放疗后有明确迹象表明疾病进展的情况下才可视为一个靶病灶。

8 受试者的既往全身治疗相关的所有毒性必须已经恢复到≤ 1 级（ CTCAE v 5.0 ）。该标准的例外情况：任何分级的脱发患者均允许入组。

9 受试者的骨髓器官功能充分，包括在筛选访视时达到以下实验室检查值：在不使用生长因子支持的前提下，绝对中性细胞计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L ；在不使用生长因子支持或输血的前提下，血小板≥ 100 x 109/L ；血红蛋白 (Hgb)> 9 g/dL （ 4 周内没有输血或使用促红细胞生成素）；通过 Cockcroft-Gault 公式计算得出的肌酐清除率超过 60 mL/min ；总胆红素（ TBIL ）≤ 1.5 x ULN ；谷草转氨酶（ AST ）≤ 3 x ULN ；谷丙转氨酶（ ALT ）≤ 3 x ULN ；血清淀粉酶≤ 2 x ULN 或胰淀粉酶≤ 1.5 x ULN ；血清脂肪酶≤ 1.5 ULN

10 受试者能够与研究者沟通并可以做到遵循研究程序的要求。

5. 排除标准

1 曾接受免疫疗法（如抗 PD-1 ，抗 PD-L1 ，抗 PD-L2 ，抗 CTLA-4 抗体，或其它任何抗体，或特定靶向 T 细胞共刺激通道或免疫检查点通道的药物）。

2 既往曾使用 ACZ885 或作用机制类似的药物（ IL-1 β抑制剂）。

3 通过当地批准的实验室检测具有表皮生长因子受体（ EGFR ）敏感突变（例如但不限于外显子 19 、 20 或 21 ）和 / 或 ALK 重排的受试者（如果没有当地检测，由诺华指定的中心实验室进行 EGFR 和 / 或 ALK 检测）。？具有纯鳞状细胞组织学分型的 NSCLC 的受试者可以在没有分子检测或结果的情况下开始治疗，然而，排除已知具有 EGFR/ALK 敏感突变的纯鳞状细胞组织学分型的受试者。将排除了具有已知 BRAF V600 突变或 ROS-1 重排的受试者，如果当地法规要求。

4 对单克隆抗体、含铂药物、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、培美曲塞或对这些药物的任何已知辅料（即含有聚山梨醇酯 -80 的输液，甘露醇，组氨酸）有严重超敏反应史。

5 之前未经治疗的或有症状的中枢神经系统（ CNS ）转移或软脑膜疾病。具有已知 CNS 转移的受试者，但是已接受了放疗和 / 或手术治疗、在治疗结束后≥ 4 周没有 CNS 疾病进展的证据、并且在开始治疗之前≥ 2 周没有使用皮质类固醇治疗的受试者可以入选。

6 目前存在或是在过去 3 年内有经诊断和 / 或需要治疗的除 NSCLC 以外的恶性疾病史。排除的例外情况包括：完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌和完全切除的任何类型的原位癌。

7 有活动性、已知的或怀疑的自身免疫疾病或有记录的自身免疫疾病史。患有白癜风、由胰岛素得到稳定控制的 I 型糖尿病、仅需要激素替代治疗的残余自身免疫相关性甲状腺功能减退、或不需要系统治疗的银屑病的受试者可以入选。

8 怀疑或已证实免疫功能受损状态或感染的受试者，包括：证据表明具有活动性或潜伏的肺结核（ TB ），通过当地批准的筛查方法来测定。如果筛查结果按照当地治疗指南或临床实践需要治疗，则患者不合格。慢性或活动性乙型肝炎或丙型肝炎。已知人类免疫缺陷病毒（ HIV ）感染史。对于必须检测 HIV 状态的国家：在筛选期间，当地检测结果为阳性。存在研究者认为患者如果接受免疫调节治疗则有不可接受的风险的其它任何医学情况（如已治疗或未治疗的活动性感染）。同种异体骨髓或器官移植。具有系统作用的任何免疫调节剂治疗

9 在研究药物首次给药之前 3 个月内接种了活疫苗。

10 受试者在开始研究药物治疗之前 4 周内曾进行大手术（如胸腔内、腹内或骨盆内）或是尚未从该类操作的副作用（与该类操作有关的≥ 2 级 AE ）中康复。视频辅助胸腔镜手术（ VATS ）和纵隔镜检查将不视为大手术，该术后≥ 1 周的受试者可以入选。

11 在开始研究治疗之前≤ 4 周对肺部进行过胸腔放疗，或是尚未从放疗相关毒性（与该操作有关的≥ 2 级 AE ）中康复。开始研究治疗之前≤ 2 周进行了其它解剖部位放疗（包括对胸椎或肋骨的放疗），或是尚未从放疗相关毒性中康复。允许在开始研究治疗之前≤ 2 周对骨病灶进行姑息性放疗。

12 存在临床严重、未得到控制的心脏病和 / 或近期（ 6 个月内）发生心脏事件，例如：筛选前 6 个月内曾发生不稳定型心绞痛或心肌梗塞。经证实的充血性心力衰竭病史（纽约心脏病协会的功能分级为 III-IV 级）。临床严重心律不齐。存在不受控制的高血压，定义为收缩压（ SBP ）≥ 160 mm Hg 和 / 或舒张压（ DBP ）≥ 100 mm Hg ，除非在筛选之前得到控制。

13 曾有或目前有间质性肺病或肺炎≥ 2 级。

14 同时存在被研究者判断为会导致不可接受的安全性风险、限制受试者参加临床研究、或影响受试者依从方案的其它重度和 / 或控制不良的医学情况（如慢性胰腺炎、未受控的糖尿病）。

15 已知活动性或复发性肝脏疾病，包括肝硬化。

16 同时使用其它抗癌治疗的患者。

17 在入组或随机之前 30 天内或是试验药物的 5 个半衰期内（以哪个更长为准）曾参加某项试验研究（药物或器械），或是预期将在研究执行期间接受其它任何试验药物或器械。

18 妊娠或哺乳的女性，或是在计划在研究期间怀孕或哺乳的女性，此处妊娠的定义是女性在受孕后直至妊娠期结束这段时间，通过 hCG 检测阳性来确认。

19 有怀孕可能性的女性，定义是生理上有怀孕能力的所有女性，除非在研究期间和研究治疗终止后 6 个月内采取高效的避孕措施。

20 在研究期间和化疗终止后 6 个月内，性生活频繁的男性应使用避孕套，在这段期间不得尝试生育或遵循当地标签。切除了输精管的男性仍需使用避孕套以防止通过精液释放化疗药物。

6. 研究者信息