一八一一年，麦迪逊总统任命门罗为其国务卿。一八一六年，门罗击败了财长克劳福，当选为美国第五届总统。
建国初期的六任总统中，门罗最平庸。门罗的八年任期内，由于两届民主党总统十六年的经营，联邦党人声势低落，辉格党人尚未兴起。是一个无党争的时代，史称“和睦时代”。
门罗执政八年中，最有意义的是门罗主义，那是他在一八二三年二月二日发表的演说中提出来的外交政策。
门罗主义是对欧洲列强的美洲政策而发的：首先是俄国，它想通过阿拉斯加进取美洲。门罗在演讲中称“美洲大陆是自由和独立的，现在和今后都不能成为任何欧洲国家的殖民地”。
此外，美国担心欧洲的神圣同盟，有可能用武力恢复西班牙的美洲殖民地。为此，门罗声称“南美各国已经独立，美国根据公正的原则承认了它们的独立。美国政府在此声明，任何欧洲国家企图干预和奴役它们或用其他方式控制它们的主权，都是对美国的不友好行为”。
必须指出，门罗主义是国务卿约翰・昆西・亚当斯的主张。一八二一年九月。俄国政府发表声明，禁止美国船只驶过北纬五十一度。亚当斯认为这是俄国在美洲的殖民意图，他召见俄驻美公使并郑重声明：俄国在美洲无权从事领土占领，美洲不再是任何欧洲国家的殖民目标。
还有一件事也引起了亚当斯对欧洲的警惕。一八二三年夏，英国趁欧洲对西班牙革命的镇压，要插手拉丁美洲事务。英国外交大臣建议由英美联合保护拉丁美洲国家。时任国务卿的亚当斯强烈反对，他主张美国必须单干。
在这两次事件中，门罗都采纳了亚当斯的意见。进而发展为门罗主义。为此，门罗还请教过杰弗逊，杰弗逊在给门罗的回信中说：“我们的基本原则是绝不要使我们卷入欧洲的纷争；其次是绝不能让欧洲国家干涉大西洋这边的事务。美洲，无论是北美还是南美，有着明显与欧洲不同的利益，那是我们自己的特殊利益。因此，我们应有我们自己的体系。我们必须从欧洲独立出来”。
门罗的时代，美国与欧洲列强的实力无法相比。那是强权政治时代，现在被广为接受的国际法和国际规范根本不存在。维护国家利益、争取国际地位的手段是战争。
门罗时代的美国军队与欧洲列强相比实在是微不足道。在这种条件下，发表这样一份宣言，要有很大的勇气和信心，就此而言，门罗主义非常成功。
门罗主义是国家制度的先进性、国民对国家未来的信心在外交上的体现。
从根本上说外交是内政的延续，先进的的国家制度能激发国民的朝气和进取的外交政策。制度的先进在外交上有着巨大优势，民主共和制度是人类最先进的制度，它在美国生机勃勃充满活力，政治家和选民对国家未来充满信心。
孤立主义从本质上来说是要将自由的美国与专制的欧洲划分开来。门罗主义的精神实质是美国制度的优越性在美洲的延伸，它代表了新文明的国际关系，它用道义力量弥补了美国实力的不足。
在门罗的总统任期内，美国不断向西扩张，一八二零年前，印第安纳、密西西比、伊利诺伊和阿拉巴马等州加入了联邦。路易斯安那地区中的第一个州，路易斯安那州也加入了联邦。
一八一九年，路易斯安那地区中其余地区的人口足以组成第二个州，密苏里州。这时国会面临一个难题：奴隶制。
非洲黑人是作为奴隶，从一五二零年起由西班牙人带到美洲来的。美国的第一名黑奴出现在一六一九年。随后，奴隶制在北美逐渐普及。
奴隶几乎全在南方，南方的大规模农业，所需劳力多，奴隶成本极低，正好为其所用；北方的农场较小，不需要很多劳力。
黑奴不算人，一七八七年的宪法在统计人口时，为了平衡南方在联邦内的权力，选举时一名黑奴按五分之三的选票计。
一八零零年前，北方大多数州已通过了解放奴隶法，南方各州也禁止从非洲进口奴隶，但南方农场主拒绝还奴隶自由。
法国和西班牙治下的路易斯安那地区，奴隶制合法。收购路易斯安那后，现状没有改变。密苏里州成立时，奴隶制依然合法。
