青年说丨精准靶向，强力出击，芦可替尼有效缓解皮肤排异症状

医脉通 · 公众号 · · 2024-12-27 18:01

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异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是血液系统恶性肿瘤重要的治疗方法，作为移植后常见并发症，慢性移植物抗宿主病（cGVHD）以皮肤受累最为常见，发生率在90％以上，严重影响患者生活质量。激素治疗可能增加患者伤口愈合不良、皮肤萎缩和继发性感染等风险，进一步影响患者预后 ^1,2 。那么，皮肤cGVHD患者该如何“逆风翻盘”？为此，医脉通特邀 苏州大学附属第一医院弘慈血液病医院杨燕医生、王俊教授 以一则皮肤cGVHD患者治疗经过为例，剖析皮肤cGVHD现状、分享皮肤cGVHD治疗经验，以期缓解患者皮肤排异症状、改善患者生活质量。

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直面危机，寻求破解之法

皮肤cGVHD与移植后患者非复发死亡和生活质量密切相关：Lee症状量表评分＞15分或美国国家卫生研究院（NIH）评分为3分时，患者非复发死亡率高，评分改善时，非复发死亡率随之改善 ³ ；同时，另一项研究显示，皮肤受累越严重，患者生活质量越差 ⁴ 。因此，寻找有效治疗方式以降低非复发死亡率、提高患者生活质量至关重要。

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积微成著，病例分享

基本信息：

患者，男，22岁。

既往史：

因骨髓增生异常综合征行脐带血造血干细胞移植+外周血造血干细胞移植（母供子，AB型Rh阳性供AB型Rh阳性），预处理方案：改良白消安/环磷酰胺，GVHD预防方案：环孢素+吗替麦考酚酯+抗胸腺细胞球蛋白+短程甲氨蝶呤+麦考酚钠。

2024年1月27日： 患者出现发热、恶心，予甲泼尼龙40mg+环孢素治疗，发热、恶心症状好转。

2024年2月5日： 患者前胸、手心出现充血，伴有烧灼感，无水泡，诊断为 II度皮肤急性GVHD（aGVHD） ，予甲泼尼龙60mg+ 芦可替尼10mg bid +环孢素+短程甲氨蝶呤15mg治疗，皮肤瘙痒、灼热感逐渐好转，皮疹消退。

2024年2月15日： 环孢素停用，甲泼尼龙减量至40mg，同时予短程甲氨蝶呤15mg治疗。

2024年2月18日： 甲泼尼龙停用，予芦可替尼5mg bid（后续停用）治疗。

治疗经过：

2024年5月22日： 患者四肢、前胸出现皮疹，伴有脱皮，诊断为 III度皮肤cGVHD ，予甲泼尼龙80mg+ 芦可替尼10mg bid +他克莫司治疗。

2024年5月27日： 予甲泼尼龙60mg+ 芦可替尼10mg bid +他克莫司（减量）治疗。

2024年5月30日： 予甲泼尼龙40mg+ 芦可替尼10mg bid +他克莫司（减量）治疗，皮疹明显好转（图1）。

图1.患者皮肤cGVHD症状改善情况

至今： 甲泼尼龙、他克莫司逐渐减停，芦可替尼减至1粒qw，患者皮肤cGVHD症状未反复。

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行而有思——杨燕医生病例小结

本案例中，患者移植后相继出现皮肤aGVHD和cGVHD，诊断为 II度皮肤aGVHD 后，给予激素联合 芦可替尼10mg bid标准治疗剂量 治疗，患者皮肤瘙痒、灼热感逐渐好转，皮疹消退；诊断为 III度皮肤cGVHD 后，继续行激素联合 芦可替尼10mg bid标准治疗剂量 治疗，患者皮疹明显好转。该治疗经过提示临床，以 芦可替尼10mg bid标准治疗剂量为起始剂量有助于缓解aGVHD和cGVHD患者皮肤排异症状。 此外，在芦可替尼治疗期间，该患者激素逐渐减量/停用，且皮肤cGVHD症状未反复。这或可启示临床， 芦可替尼有利于cGVHD患者实现激素减量/停用。

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高屋建瓴——王俊教授点评

由于cGVHD存在异质性和多器官受累的特性，因此，对于cGVHD患者来说，根据靶器官实际受累情况选择针对性治疗方法有助于提高治疗效果、减少不良反应、改善患者的生活质量 ⁵ 。基于不同受累器官对治疗的反应性，《慢性移植物抗宿主病诊断与治疗中国专家共识（2024年版）》推荐芦可替尼用于治疗皮肤受累患者 ¹ 。在本案例中，患者先后出现aGVHD及cGVHD，接受芦可替尼治疗后，皮肤排异症状缓解，这或可提示临床：

抗排基石，全程抗排： 从机制层面讲，Janus激酶-信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）信号通路在aGVHD和cGVHD期间的免疫细胞活化和组织炎症中发挥重要作用，芦可替尼可以通过抑制JAK-STAT信号传导通路，进而抑制炎症细胞因子的产生和调节免疫反应，从而作用于cGVHD早期炎症、慢性炎症和器官纤维化的整个阶段，全程抑制cGVHD发展 ^6-9 。芦可替尼治疗激素难治性aGVHD（SR-aGVHD）及SR-cGVHD适应症的相继获批，彰显其在GVHD中的全程抗排地位。而本案例中的患者在皮肤aGVHD期间接受芦可替尼治疗，症状缓解，在cGVHD阶段继续接受芦可替尼治疗，依然可以实现皮肤排异症状明显缓解，表明 aGVHD阶段接受芦可替尼治疗的患者，出现慢性皮肤排异症状后依然可从芦可替尼治疗中获益。
芦可替尼10mg bid标准治疗剂量治疗对cGVHD患者具有重要临床意义： 芦可替尼规范治疗是改善排异症状、提高患者生活质量的关键环节。回顾性研究显示，接受 芦可替尼10mg bid标准治疗剂量治疗 的患者， 总体缓解率（ORR）高达89%，43个月总生存（OS）率为75% ，同时， 81%的患者停用激素，19%的患者激素用量减少>50% ¹⁰ 。本案例中，皮肤cGVHD患者接受 芦可替尼10mg bid标准治疗剂量 治疗1周后 ，皮肤排异症状明显好转，且在后续治疗中逐渐实现激素减量/停用，同时，患者皮肤排异症状未反复，病情趋于稳定。这表明 芦可替尼10mg bid标准治疗剂量治疗有利于缓解患者皮肤排异症状、实现激素减量/停用，或可为cGVHD患者带来治疗新选择。
尽早启动，全程抗排： REACH2研究的事后分析显示，与诊断后≥7天开始治疗相比， 在诊断后3天内开始使用芦可替尼的aGVHD患者可获得更高的完全缓解（CR）率（36.6% vs. 25.0%） ¹¹ ；同时，REACH3研究的事后分析表明，与晚期（＞14-28天）和极晚期（＞28天）相比， 早期（≤14天）应用芦可替尼10mg bid治疗的cGVHD患者，CR率更高（10.2% vs 3.3% vs 2.1%） ¹² 。在本案例中，患者诊断为皮肤aGVHD和cGVHD后，立即启动芦可替尼10mg bid标准治疗剂量治疗，患者皮肤排异症状得到明显缓解，表明 芦可替尼早期干预或可助力患者实现全程临床获益。
芦可替尼持续治疗有利于cGVHD患者实现缓解 ：药物治疗持续时间（DOT）是影响患者临床获益的重要因素。回顾性研究显示，相比于治疗1个月和3个月， 接受芦可替尼治疗6个月的cGVHD患者，CR率更高（52% vs. 38% vs. 17%） ¹³ 。本案例中，患者自诊断为皮肤cGVHD后，持续接受芦可替尼治疗6月余，排异症状明显缓解，并逐渐实现激素减量/停用，病情未反复，表明 芦可替尼持续治疗或可助力cGVHD患者实现持久临床获益。

目前，芦可替尼治疗cGVHD的疗效在临床研究和临床实践中得以验证。近日，芦可替尼SR-cGVHD适应症已列入2024年国家医保目录，有助于减轻患者经济负担，促使更多有治疗需求的患者能够及时获得治疗。相信未来随着芦可替尼的广泛应用，越来越多的患者可以达到长期稳定的缓解状态，生活质量得到提高。

专家简介

杨燕医生

主治医师
苏州大学附属第一医院弘慈医药血液科
毕业于南京中医药大学，从事血液科工作十余年。血液科常见疾病诊疗经验丰富，尤其老年白血病及造血干细胞移植后并发症的诊治。以第一作者及通讯作者发表多篇省级及国家级期刊

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