众所周知，母亲怀胎十月，胎儿的各类机能才能逐渐发展成熟，才能在呱呱坠地后成长为一名健康的婴儿。一直以来，母体中的胎儿都被医学界认为是不成熟的免疫系统，不然以其爱排除异己的性子，怎么可能对母体来源的异物如细胞、抗体等如此温柔，且还过着与异物不掐架、和平共处的日子呢？因而，胎儿不会对免疫刺激作出反应的观点成为教科书真理般的存在。
可近日，Nature的一篇文章彻底颠覆了这种传统观念，并证实了胎儿的免疫系统比先前认为的要更加活跃，且与成人的免疫系统有很大不同：既能抵御外来异物，又可以不对母体细胞发动攻击。
这种免疫特殊性无疑困扰着生物学家。为了更好地了解胎儿免疫系统的发育过程，同时基于伦理要求，研究者们选择了96例选择性流产、大小在12-22周的胎儿进行研究。其结果发现胎儿在母体怀孕的第13周时，其的脾脏、皮肤、胸腺以及肺中就出现了功能性抗原提呈细胞（APC），可识别外源物质并激活机体的免疫反应。
再对APC细胞进一步分析发现，它们与成人树突状细胞之间，有3000多条基因的表达水平差异巨大，其中就包括了一些涉及免疫抑制的基因，因而研究者推测这许是和胎儿免疫系统对母体细胞免疫耐受有关。
为了进一步验证此推论，研究者们将胎儿或成人的树突状细胞，分别与异体的成人T细胞进行共同培养，6天后发现成人树突状细胞可激活大量的杀伤性T细胞，而胎儿的树突状细胞可显著诱导调节性T细胞的分化，进而产生免疫抑制反应；同时胎儿树突状细胞也会抑制效应T细胞增殖以及肿瘤坏死因子α（TNF-α）的分泌。因而，凭借对免疫系统的双重抑制功能，胎儿可确保其免疫系统不对母体细胞做出灾难性的免疫反应。
而胎儿之所以能拥有这种内置的免疫“刹车”系统，完全依赖于树突状细胞中多种抑制免疫系统的信号通路被激活，尤其是产生精氨酸酶-2（Arginase-2，分解L-精氨酸的酶）信号通路的激活。因为L-Arginase是产生TNF-α的关键组成部分，TNF-α则会触发一种对抗“入侵者”的状态，即炎症反应，因而当TNF-α数量减少时，免疫系统反应的“攻击性”就会降低，进而可保障胎儿与母体的和谐相处。
有趣的是，胎儿的免疫系统并不是一味地忍让，研究人员发现，胎儿的树突状细胞也具有识别病原体的能力，并对此作出免疫反应，这点和成人的树突状细胞非常接近。可见胎儿的免疫系统并不像从前认为的那样不成熟或不起作用，相反，这类特殊的免疫系统功能非常强大，且成人免疫系统截然不同。
该研究小组还将进一步对胎儿的免疫系统功能进行探索，并期望能绘制出胎儿在不同发育阶段的免疫系统单细胞图谱，为后续研发用于治疗发育胎儿遗传病的干细胞疗法和基因疗法打下基础，同时也为治疗成人自身免疫疾病带来新方法。
参考文献：1.A fetus needs to defend itself against foreign bodies—so how does it avoid attacking its mother?
2.Eye-opening picture of fetal immune system emerges
3.Human fetal dendritic cells promote prenatal T-cell immune suppression through arginase-2（doi:10.1038/nature22795）
