来源 |中泰证券研究所
2016年，全球排名10大药品中7个生物药，其中6个是单抗；单抗之王修美乐销量达160亿美元，而罗氏当家品种三大单抗总销量收入206亿美元，占罗氏药品收入53%。
面对如此诱惑，生物类似药的研发在全球呈现蓬勃之势。由于生物类似药空间大、重磅多、壁垒高，与化学仿制药相比，生物类似药研发壁垒高，降价幅度低（10%~35%），因此可以获得更大的市场和更高的利润。根据预测，2020年全球生物类似药市场规模为350亿美元。
从全球来看，目前关于生物类似药的研发主要在EPO、生长激素、 利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、阿达木单抗、依那西普和英夫利西单抗等几个专利过期的大品种。而由于生物类似药研发门槛高，参与者集中在诺华（山德士）、 辉瑞（Hospira）、安进、默沙东/三星等少数巨头。
在中国，2015年是生物类似药管理转折点，类似药法规明朗，和欧美接轨，直接大大提高研发、生产壁垒，同时也保护了市场。目前复宏汉霖、信达生物等企业研发进展迅速，已经走在了生物类似药研发的前列。
根据预测，2015~2020年将是全球生物类似药迎来告诉增长的阶段。在这样的阶段，全球生物类似药会出现怎么样格局？中国生物类似药玩家中谁会成为赢家？
类似药大市场即将来临
2016 年生物药占全球 TOP200 药品销售量 44%，单抗是其中最大的品类。 2016 年全球 TOP 200 药品销售数据显示， 生物药占 70 个，总金额1,572 亿美元，占比达到 44%；单抗（ 包括特点和单抗类似的重组蛋白依那西普，下文同） 是其中最大的品类， 总共 26 个，总金额 860 亿美元， 占生物药比重的 55%。
而在 26 个单抗中，销量最大的 6 个单抗和重组蛋白类产品分别为阿达木单抗、 依那西普、 英夫利西单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗和曲妥珠单抗，总金额 538.42 亿美元，占单抗市场的63%。 国内生物药销售和国外相比差距很大， 罗氏三大单抗贝伐珠、 利妥昔、 曲妥珠 2016 年销售额均约 20 亿元人民币，差别大，渗透率低。
多个重磅生物药濒临到期，类似药的大市场即将来临。2017-2020 年将是生物类似药发展的黄金阶段： 2013-2015 年主要是非单抗类生物药的集中到期时间，长激素、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、 干扰素、胰岛素等产品的仿制药开始陆续上市； 2016-2020 年则是单抗迎来专利到期高峰， 包括阿达木单抗、 英夫利西单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗都在近几年专利到期（欧洲、 美国）， 生物类似药的大市场即将来临。
全球获批生物类似药集中在生长激素、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、阿达木单抗、 英夫利西单抗、利妥昔单抗等几个专利已过期的大品种，其中欧盟获批 21 个，美国监管更为严格和谨慎，获批仅 5 个。 美国 5 个生物类似药目前由于专利官司或者不可互换，销售额还很少，未来主要看安进阿达木单抗类似药（ 2016 年 9 月获批，尚未销售）、英夫利西单抗（ 2016 年 2 月获批）和山德士依那西普（ 2016年 8 月获批） 这三个品种。 欧洲 21 个获批类似药主要是生长激素、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子，阿达木单抗等大品种单抗获批少，其中辉瑞(Hospira)/Celltrion 的英夫利西单抗成为欧盟首个获批的单抗类似药（ 2013 年 9 月）。
生物类似药和一般的化学药相比难度更高、投入更大、周期更长，参与类似药市场竞争的玩家集中在诺华、辉瑞、安进、默沙东等少数巨头。国际五大类似药巨头诺华（山德士）、辉瑞(Hospira)、 Celltrion（韩国）、安进、默沙东/三星的研发管线， 按品种计算目前山德士上市 4 个类似药，在研 6 个。
辉瑞 2015 年 170 亿美元收购 Hospira 之后进入生物类似药竞争市场，目前上市 2 个品种，在研 7 个。进是生物药行业领先者，在类似药市场也不放松，目前上市 1 个品种、在研 7 个。 韩国企业在亚太地区甚至是全球生物类似药市场中占据较为重要的地位，两大企业 Celltrion 和三星 Bioepis（默沙东合作企业） 生物类似药上市数量名列前茅，目前 Celltrion 上市 3 个品种、在研 5 个， 三星 Bioepis（默沙东合作企业）上市 3 个品种、在研 4 个。分析各大公司的在研管线可以看出，类似药研发集中在阿达木单抗、 英夫利西单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗等专利即将过期的大品种单抗上， 重组蛋白类非格司亭、胰岛素等药品研发较少。 未来单抗类似药仍是研发热点， 关注国内单抗类似药研发企业。
此外，随着各国政府控制医药卫生费用的增长以及2015-2020年生物药专利到期浪潮的袭来， 生物类似药迎来高速增长。 据 IMS 数据预测到 2020 年 8大主要生物类似药降价幅度 20%即可节约医疗支出 49 亿美元， 若降幅达到 40%可节约 98 亿美元医疗支出。 2020 年全球生物类似药市场空间可达 350 亿美元， 2013-2020 CAGR 高达 60.8%。
中国生物类似药研发壁垒提升
生物药监管不明， 第一代重组蛋白仿制药多、竞争恶劣。生长激素、EPO、GCSF 几个第一代生物药在中国 2004 年左右仿制药遍布，价格较低、恶性竞争导致没有培育出重磅品种。 以 EPO 为例，2015 年全球销售额29.39 亿美元，但国内合计销售额不足 10 亿左右。 1992 年进口产品首次进入中国，但由于当时国内生物药研发壁垒较低，包括三生制药（ 1998年）、山东阿华、南京华欣等在内的近 20 家企业均拿到 EPO 批文，市场呈现仿制药多、价格恶性竞争情况，并没有单一企业的 EPO 品种成为销售过 10 亿的重磅品种。
2015 年国内生物类似药法规明朗，行业进入壁垒大幅提升， 单抗的研发将从创新申报走向类似药申报，未来是少数玩家的市场。 随着类似药法规的完善， 以新药申报的单抗药物可能成为过去，原研头对头设计的试验要求使得对研发能力、研发费用、生产工艺的要求均大幅提升，行业进入壁垒大幅提升。
2007 版《药品注册管理办法》 要求“ 生物制品按照新药申请的程序申报”，过去国内已获批的单抗药物多数按照新药来申报， 临床试验和审批过程极为漫长，但整体费用不高。
从 2015 年 2 月发布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》起，监管部门对生物类似药的定义和研发都给出了明确的指导意见。2016 年 7 月《 药品注册管理办法（ 修订稿）》 规范生物类似药的概念， 在七十七条首次提出“ 药物审批时应当重点关注： 生物类似药与原研药质量和疗效的类似”，同时提出“ 在第九十条有下列情形之一的，审批部门应当依法作出不予批准决定：（七）与国内已上市生物制品结构不完全相同，或者改变其临床特性、制剂特性、细胞基质等的药品注册申请，申请人无法证明其技术创新性且临床价值与原品种比较具有明显优势；（八）已有同类产品在国内上市的生物制品其注册标准综合评估低于已上市产品的。”这两条规定提高了生物类似药的研发和申报门槛。
2017 年 3 月 1 日，国家药典委员会发布关于对《 生物制品通用名命名原则规程》 征求意见的通知， 规范生物制品通用名（ INN） 方法。 国内严格按照生物类似药标准进行产品研发和临床试验设计的企业，只要通过临床试验，就可以在上市时享有和原研药一样的通用名， 考虑外推原研的适应症，分享原研药的巨大市场。
此外，单抗药物进入医保谈判目录，也为中国生物类似药的发展提供了有力支持，加快市场导入和放量速度。2017 年 4 月 14 日，人社部发布《人力资源社会保障部办公厅关于确定 2017 年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录谈判范围的通告》确定 44 个谈判药品名单。 其中包含 7 个单抗药物，显示出医保有关部门对单抗类药物的临床价值的充分认可；罗氏的抗肿瘤单抗三剑客——曲妥珠单抗、利妥昔单抗和贝伐珠单抗均进入谈判目录。若谈判成功其价格将对日后生物类似药的医保支付价格产生极为重要影响，后期上市的国产生物类似药定价将以此价格为参考， 有望直接进入医保， 有利于市场准入的加快和上市后的快速放量。
六大单抗类似药谁先胜出？
国内单抗集中在利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗等 6 大类产品，按生物类似药申报少，按新药申报多。目前国内生物药研发主要集中在利妥昔单抗（非霍奇金型淋巴瘤）、曲妥珠单抗（乳腺癌）、贝伐珠单抗（结直肠癌）、阿达木单抗（类风湿性关节炎、强制性脊柱炎）、依那西普（类风湿性关节炎）和英夫利西单抗（类风湿性关节炎） 这 6 大类产品中，大部分都是按照旧法规新药申报的，按照类似药进行研发申报的产品较少。
利妥昔单抗： 专利到期，非规范市场仿制药销量提升，整体销量出现下滑
利妥昔单抗专利到期销量下滑，规范市场类似药仅 Truxima。 利妥昔单抗是罗氏（基因泰克/中外制药）和百健联合开发的抗 CD20 人鼠嵌合单克隆抗体， 主要用于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和类风湿性关节炎。1997 年 11 月 26 日获得 FDA 批准上市，并于 2008 年 4 月 21日进入中国，商品名 Rituxan/美罗华。作为罗氏单抗三巨头之一称霸销
售榜多年， 2013 年欧洲专利到期、 2016 年美国专利到期后印度、阿根廷、 伊朗、 俄罗斯等非正规市场仿制药上市后销量开始下滑， 2016 年实现销售收入 72.27 亿美元（ -16.05%），全球销售排名第 5。 目前规范市场上市的仅 Celltrion 公司的利妥昔单抗生物类似药 Truxima， 于 2017年 2 月在欧洲获批上市， 目前还没有销售。
国内利妥昔单抗按照类似药申报并进入临床Ⅲ期的复宏汉霖（复星医药）和信达生物弯道超车。目前仅复宏汉霖（复星医药）、信达生物、神州细胞工程三家公司进入临床Ⅲ期， 中信国健撤回。复宏汉霖的利妥昔单抗 2016 年 3 月进入临床Ⅲ期， 2017 年 2 月完成入组， 预计 9 月完成Ⅲ期临床试验； 信达生物 2017 年 3 月进入Ⅲ期临床，正在入组。 按照 20%左右渗透率、人均 12 万/年预测，我们认为利妥昔单抗国内市场空间在 48 亿左右。
曲妥珠单抗： 专利即将到期， 国内复宏汉霖、 嘉和及安科生物进入临床Ⅲ期
曲妥珠单抗是罗氏（基因泰克）研发的抗 HER2 人源化单克隆抗体，主要用于治疗 HER2 过表达的乳腺癌、转移性胃癌或食管胃交界腺癌。 超过 13,000 例的曲妥珠单抗辅助治疗 4-6 年的长期随访结果表明，曲妥珠单抗辅助治疗 1 年可显著提高患者无病生存和总生存期。1998 年 9 月 25 日获得 FDA 批准上市，并于2002 年 9 月 5 日进入中国，商品名 Herceptin/赫赛汀。同样作为罗氏单抗三巨头之一称霸销售榜多年， 2014 年欧洲专利已经到期， 2019 年 6月美国专利也即将到期。2016 年曲妥珠单抗实现销售收入 67.14 亿美元（ -1.42%），全球销售排名第 8。目前规范市场无曲妥珠单抗生物类似药上市，印度和韩国各有一个类似药上市，分别为 Hertraz（ 2013， Mylan）和 Herzuma（ 2014， Celltrion）。
复宏汉霖（复星医药） 曲妥珠单抗类似物已进入临床Ⅲ期。目前仅复宏汉霖（复星医药）、 嘉和生物和安科生物进入临床Ⅲ期，中信国健撤回。 复宏汉霖（复星医药）曲妥珠单抗已进入临床Ⅲ期，安科生物 3 月份公告启动。 按照 20%左右渗透率、人均 13 万/年预测，我们认为曲妥珠单抗乳腺癌国内市场空间在 52 亿左右。
贝伐珠单抗： 2019 年美国专利到期，国内齐鲁、信达进入临床Ⅲ期
贝伐珠单抗是罗氏（基因泰克）研发的抗血管内皮生长因子（ VEGF）人源化单克隆抗体，用于治疗转移性结直肠癌、非小细胞肺癌等各类转移性癌症。 2004 年 2 月26 日获得 FDA 批准上市，并于 2010 年 2 月 26 日进入中国，商品名Avastin/安维汀。同样作为罗氏单抗三巨头之一称霸销售榜多年， 2019年 7 月美国专利即将到期， 2022 年欧洲专利到期，目前全球没有生物类似药上市。2016 年贝伐珠单抗实现销售收入 67.15 亿美元（ +8.60%），全球销售排名第 7。
国内齐鲁制药、 信达生物进入临床Ⅲ期，其余均在临床早期阶段。 我们统计了国内贝伐珠单抗及类似药研发情况， 目前仅齐鲁制药和信达生物进入临床Ⅲ期，其余均在临床早期阶段。 复宏汉霖（复星医药） 贝伐珠单抗针对非小细胞肺癌的Ⅰ期临床试验已经开始，针对晚期结直肠癌的临床试验获得批准。 按照 20%左右渗透率、非小细胞肺癌肺癌人均 9.5
万/年、结直肠癌 12 万/年预测，我们认为贝伐珠单抗国内市场空间合计在 100 亿左右。
阿达木单抗：专利到期的全球药物霸主，国内目前销量一般但未来空间大
美国专利已经到期， 安进类似药 Amjevita 已经获得 FDA 批准，处于专利诉讼阶段，还未实现销售。 阿达木单抗是艾伯维研发的抗 TNFα 全人源单克隆抗体， 主要用于类风湿关节炎、 银屑病和强直性脊柱炎等适应症。 2002 年 12 月 31 日获得 FDA 批准上市，并于 2010 年 2 月 26 日进入中国，商品名 Humira/修美乐。 2016 年阿达木单抗实现销售收入160.78 亿美元（ +14.74%），全球药品销售排名第 1。 作为常年称霸全球销售榜第一名的生物重磅药， 阿达木单抗同样面临专利到期的困境，2016 年 12 月美国专利到期， 2018 年 4 月欧洲专利到期。 目前除印度的 2 个仿制药上市以外，全球仅有安进公司的阿达木单抗类似药Amjevita 于 2016 年 9 月在美国获批上市； 2017 年 1 月 EMA 给予Amjevita 欧洲上市申请积极评价，建议适用于所有 Humira 适应症。由于专利诉讼的原因，目前 Amjevita 还没有上市销售。
国内销售一般未来市场空间大， 信达生物和百奥泰生物进入临床Ⅲ期。由于类风湿性关节炎在国内的知情率低和竞争品 TNFα抑制剂产品较多的原因， 阿达木单抗目前在中国的销售情况并不理想， 2015 年国内销售额 1.04 亿元，同比增长 39%。 随着生活质量要求提高、支付能力提高未来市场空间大。 阿达木全球销售榜排名第一的吸引力依然巨大， 国内阿达木单抗研发近 20 家企业。 我们统计了国内阿达木单抗及类似药研发情况， 其中信达生物和百奥泰生物进入临床Ⅲ期， 复宏汉霖、康宁杰瑞进入临床Ⅰ期。
复星医药阿达木单抗错位竞争策略， 国内第一个银屑病适应症获批临床的类似药。 2017 年 5 月 18 号阿达木单抗原研药（ 修美乐） 银屑病适应症在国内获批， 2017 年 4 月 29 日复星医药公告子公司复宏汉霖 TNFα全人单克隆抗体注射液用于治疗斑块状银屑病适应症的临床试验获得批准。 复宏汉霖 TNFα 全人单克隆抗体目前获批两个适应症临床批件，分别为类风湿性关节炎（ 2015.12）和近期获批的银屑病。 参考山德士阿达木单抗类似药 GP2017，银屑病适应症的主要终点指标为观测 16 周银屑病皮损面积和严重度指数(PASI)改善指标， 而 RA 等适应症一般为观测 24 周 ACR 改善指标， 银屑病主要终点周期更短、指标相对观测容易。与其他申报强制性脊柱炎、类风湿性关节炎的产品相比， 复宏汉霖申报的银屑病临床试验具备错位竞争优势，或有望弯道超车。
依那西普：国内仿制较早已有 3 个上市产品，生产工艺显示出差距
美国专利延长至 2028 年到期，目前三星和山德士均有类似药获批。 依那西普是辉瑞和安进联合研发的抗人肿瘤坏死因子受体（ TNFα）的胞外配体结合部位与人 IgG1 的 Fc 片段连接组成的全人可溶性受体融合蛋白， 主要用于治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎。 1998 年 11 月 2 日获得 FDA 批准上市，并于 2010 年 2 月 26 日进入中国，商品名 Enbrel/恩利。 2016 年依那西普全球实现销售收入 88.74 亿美元（ +2.04%），全球药品销售排名第 3。 依那西普的美国专利原本 2012 年到期，但 2011年底美国专利局根据一项新专利将依那西普在美国本土的保护期延长了16 年至 2028 年 11 月， 欧洲专利在 2015 年 2 月已经到期。 目前除印度的 2 个仿制药以外，规范市场欧美各有 1 个类似药获批。 三星 Bioepis（默沙东合作） 依那西普生物类似药 Benepali 于 2016 年 1 月在欧洲获批上市， Sandoz（诺华）依那西普生物类似药 Erelzi 于 2016 年 8 月在美国获批上市。由于专利诉讼的原因，目前 Erelzi 还没有上市销售。
依那西普是国内仿制较为领先的一个生物药，目前已有 3 个上市产品 （均按照新药申报）。 国内依那西普仿制较早，中信国健的益赛普 2005 年获批上市，远早于 2010 年恩利进入国内的时间； 此外还有强克（上海赛金、 2011 年上市）、安佰诺（浙江海正、 2015 年上市） 两个 TNFα融合蛋白同类产品。 国产 TNFα融合蛋白总计占国内市场总量的 70%左右， Enbrel 占市场总量大约 15%。 这三个国产产品在结构上和依那西普有差异，临床试验并没有按照头对头设计。
英夫利西单抗：专利即将到期，国内百迈博已经报产
2018 年美国专利到期， 类似药开始发货销售。 英夫利西单抗是强生研发的抗 TNFα人鼠嵌合单克隆抗体， 主要用于治疗类风湿关节炎。 1998年 8 月 24 日获得 FDA 批准上市，并于 2007 年 5 月 17 日进入中国，商品名 Remicade/类克。2016 年英夫利西单抗实现销售收入 82.34 亿美元（ -7.99%），全球药品销售排名第 4。 英夫利西单抗开发较早， 2018 年9 月美国专利即将到期，欧洲专利 2015 年 2 月已经到期。除印度、韩国等国家的仿制药以外， 辉瑞（ Hospira） &日本化药的英夫利西单抗类似药 Inflectra/Remsima 于 2013 年 9 月在欧洲获批上市、 2014 年 12 月加拿大获批上市、 2016 年 2 月在美国获批上市； 2017 年 4 月三星的英夫利西单抗生物类似药 Renflexis 也获批在美国上市。 2016 年 11 月，Inflectra/Remsima 在美国开始发货。
英夫利西单抗仿制药国内已有百迈博报产，但属于临床数据自查品种。查阅国内英夫利西单抗及类似药研发情况， 百迈博已申报生产并拿到批件， 属于临床数据自查核查品种， 目前结果未知。 海正药业进入临床Ⅲ期，其余在临床早期阶段。
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