2025年1月2日，
NMPA批准奥希替尼新适应症上市，用于接受含铂放化疗期间或之后未出现疾病进展，及具有表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的局部晚期、不可切除(III期)非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。
此次获批主要基于LAURA研究结果。【肿瘤资讯】整理相关研究内容，以飨读者。
III期不可切除EGFR敏感突变NSCLC既往缺乏有效的治疗选择
约20%-30%的NSCLC患者在初诊时即为局部晚期III期，其中约有60%-90%的患者失去了手术治疗的机会，即不可切除III期
[1]
。同步或序贯放化疗后免疫巩固治疗是国内外III期不可切除NSCLC的标准治疗方案
[2，3]
。近年来，在精准治疗时代下，III期不可切除NSCLC优化诊疗的探索之路愈发深入。
在III期不可切除NSCLC中，约有18%-30%的患者携带EGFR突变
[4-6]
。既往研究数据显示，与EGFR野生型相比，EGFR突变型患者的预后更差；在接受根治性放化疗的III期不可切除NSCLC中，EGFR突变型较EGFR野生型患者的无进展生存期（PFS）更短（8.9个月 vs 11.8个月，P=0.013）
[4]
。此外，相较EGFR野生型，EGFR突变型患者的疾病复发率更高（88.7% vs 75.2%， P=0.022），远处转移的发生率也更高（76.1% vs 61.2%，P=0.036），尤其是脑转移发生率更高（38.0% vs 12.7%，P<0.001）
[6]
。
随着PACIFIC研究在III期不可切除NSCLC人群中取得的重大突破，合并EGFR突变人群的疗效一直是临床实践的重点关注问题。PACIFIC研究探索性分析显示，在35例合并EGFR突变的III期不可切除NSCLC患者中，度伐利尤单抗巩固治疗相较安慰剂组并未显著延长中位PFS（11.2个月 vs 10.9个月，HR=0.91），中位OS同样未观察到获益趋势（46.8个月 vs 43.0个月，HR=1.02）
[7]
，此事后分析提示放化疗后免疫巩固治疗并未给III期不可切除EGFR敏感突变NSCLC患者带来生存获益。总之，
III期不可切除NSCLC 合并EGFR突变的患者，亟需优化的治疗方案，以进一步控制患者远处转移，尤其是脑转移，进而改善患者的长期预后。
初见曙光，EGFR-TKI治疗III期不可切除EGFR敏感突变NSCLC显示生存获益
随着EGFR-TKI精准化、个体化治疗模式在NSCLC全程疾病管理中不断取得突破性进展，越来越多的专家学者逐渐聚焦EGFR-TKI在III期不可切除EGFR敏感突变NSCLC中的疗效。来自韩国的一项单臂，多中心II期临床研究显示（N=15），根治性cCRT后吉非替尼巩固治疗III期不可切除EGFR敏感突变NSCLC的中位PFS达26.5个月，2年和3年OS率分别为100%和90%
[8]
。相似的是，RECEL研究探索了厄洛替尼联合放疗对比放化疗在III期不可切除EGFR敏感突变NSCLC的有效性和安全性，主要终点为PFS。遗憾的是，该研究因入组缓慢而终止。在纳入的40例患者中，厄洛替尼组和放化疗组的中位PFS分别为24.5个月和9.0个月（HR=0.104，95%CI 0.028-0.389）
[9]
。一项来自中国的真实世界研究再一次提示EGFR-TKI在III期不可切除EGFR敏感突变NSCLC人群中的疗效（N=440）。研究显示，相较CRT，EGFR-TKI联合放疗±化疗明显的延长了中位PFS（26.2个月 vs 12.4个月，HR=0.40，95%CI 0.29-0.54）
[10]
。
从既往的探索性研究结果来看，以EGFR-TKI为基础的治疗模式在III期不可切除EGFR敏感突变NSCLC中已经观察到获益趋势，并提示了进一步开展随机对照III期临床研究以验证EGFR-TKI有效性的迫切性。
一锤定音，LAURA研究开启III期不可切除EGFR敏感突变NSCLC精准诊疗时代
LAURA研究是全球首个在III期不可切除EGFR敏感突变NSCLC中采用根治性同步/序贯CRT后EGFR-TKI巩固治疗的国际多中心、随机对照、双盲、III期临床研究。在同步/序贯CRT后未出现疾病进展的患者随机2：1接受奥希替尼或安慰剂巩固治疗直至疾病进展、死亡或因其他原因停止治疗；主要研究终点为BICR评估的PFS，关键次要终点包括OS，中枢神经系统（CNS）PFS、安全性等
[11]
（图1）。
在2024 ASCO大会上，LAURA研究揭开了奥希替尼治疗III期不可切除EGFR敏感突变NSCLC的“神秘面纱“，全文同步登顶《新英格兰医学杂志》。结果显示，截至2024年1月5日，相较安慰剂组，
奥希替尼组的中位PFS具有压倒性生存获益优势，达39.1个月，较安慰剂显著延长了33.5个月（HR=0.16；95% CI 0.10-0.24，P<0.001）；且两组的PFS曲线从治疗初始就开始分离，
奥希替尼组和安慰剂组的1年的PFS率分别为74%和22%，2年PFS率分别为65%和13%，提示在整个随访期间，奥希替尼巩固治疗始终具有显著且持久的生存获益
[11]
。经研究者评估的中位PFS同样显示出，奥希替尼巩固治疗的显著获益（38.9个月 vs 7.3个月，HR=0.19；95%CI 0.12-0.29）。在所有的预设亚组中，无论患者基线ECOG PS评分、EGFR突变类型、疾病分期以及放化疗方式等，奥希替尼较安慰剂均显示出与整体人群一致且明显的获益趋势（HR 0.16-0.48）
[11]
（图2）。
更为值得关注的是，对于临床实践中特别关注的CNS控制方面，奥希替尼巩固治疗同样彰显出与既往研究相同的趋势。
奥希替尼组的CNS PFS较安慰剂组降低了83%的颅内疾病进展或死亡风险（HR=0.17；95%CI 0.009-0.32），两组的中位CNS PFS分别为NR和14.9个月
[12]
（图3）。此外，相较安慰剂组，奥希替尼组新发脑转移病灶的发生率（8% vs 29%）和CNS进展的累积发生率（1年累计发生率：9% vs 36%）也更低
[12]
。
与安慰剂组相比，奥希替尼组明显降低了79%的远处转移或死亡风险，
两组中位至远处转移或死亡的时间分别为NR和13.0个月（HR=0.21；95%CI 0.11-0.38）
（图4），且奥希替尼组12个月远处转移的累积发生率远低于安慰剂组（11% vs 37%）
[12]
。
与安慰剂组相比，奥希替尼组在肿瘤缓解方面同样展现出明显优势。奥希替尼组和安慰剂组的ORR分别为57%和33%（OR=2.77，95%CI 1.54-5.08），提示
CRT后奥希替尼巩固治疗可进一步降低患者的肿瘤负荷，且一旦达到肿瘤缓解的患者，中位缓解持续时间得到显著延长（36.9个月 vs 6.5个月）
[11]
。
表1 肿瘤缓解情况
聚焦中国人群，LAURA研究在2024 ESMO大会上首次公布了奥希替尼巩固治疗在中国III期不可切除EGFR敏感突变NSCLC的疗效和安全性。结果显示，
中国队列的疗效与全球人群一致；相较安慰剂组，奥希替尼组经BICR评估的1年PFS率（80% vs 17%）和2年PFS率（71% vs 8%），
保持着明显的获益趋势
[13]
。
截至数据分析，OS数据仍不成熟（成熟度20%），尽管安慰剂组有81%的患者在进展后交叉至奥希替尼治疗，奥希替尼组依然显示出OS获益趋势（HR=0.81），降低了19%的疾病死亡风险
[11]
。安全性方面，奥希替尼整体可控可管理，常见的不良事件为腹泻和皮疹
[11]
。
此外，从全程化疾病管理角度出发，对于靶向巩固治疗期间或之后进展后的患者诊疗值得广泛关注。在今年ESMO Asia大会上LAURA研究进一步公布了进展后结局数据。结果显示，奥希替尼组的停药率明显低于安慰剂组（44% vs 90%）。在停药患者中，奥希替尼组和安慰剂组中最常见的首次后续治疗均为EGFR-TKI（分别为35%和85%），其中分别有22%与76%的患者接受了奥希替尼作为首次后续治疗。
相较于安慰剂组，奥希替尼组的至首次后续治疗或死亡时间（TFST）为43.8个月（vs 9.5个月，HR=0.13，95%CI 0.08-0.21），中位PFS2（HR=0.62，95% CI 0.35-1.08），奥希替尼组的中位至第二次后续治疗或死亡时间（TSST）未达到（vs 47.4个月，HR=0.51，95%CI 0.28-0.91）均显示出具有临床意义的改善
[14]
（图6）。表明尽管安慰剂组有大部分患者后续接受了奥希替尼治疗，但奥希替尼组的PFS持续获益，进一步支持了奥希替尼在III期不可切除EGFR敏感突变NSCLC人群巩固治疗的标准治疗地位。
图6 LAURA研究TFST、PFS2和TSST分析
EGFR-TKI开创III期不可切除EGFR突变NSCLC新纪元
III期不可切除NSCLC的预后存在显著差异，其中合并EGFR突变人群的远处转移发生率更高且预后更差，亟需新的诊疗模式以改善该部分人群的远期预后。PACIFIC研究彻底改变了III期不可切除NSCLC的诊疗模式，然而，对于合并EGFR突变的人群，放化疗后免疫巩固治疗模式并未彰显出明显的生存获益，表明III期不可切除EGFR敏感突变NSCLC的诊疗模式亟待优化。
