SWI/SNF（SWItch/Sucrose Non-Fermentable）染色质重塑复合物（SCRC）包含多个亚基，能够参与调控基因转录和染色质结构。研究已经发现SCRC亚基相关基因（SCRGs）的突变或失活与多种肿瘤的发生密切相关，因此SWI/SNF复合物在肿瘤中的作用越来越受到关注。小编今天就和大家分享一篇今年8月发表在Molecular Cancer（IF:27.7/Q1）杂志上题为：Assessment of SWI/SNF chromatin remodeling complex related genes as potential biomarkers and therapeutic targets in pan-cancer的文章，该研究基于TCGA泛癌数据、单细胞测序数据（scRNA-seq）及实验分析全面刻画了SCRGs的表达和突变，同时也分析了SCRGs参与的功能、对免疫浸润的影响、与患者预后的关联及潜在的相关药物。
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研究基于TCGA泛癌多组学数据全面分析了泛癌中SCRGs的表达差异和体细胞变异，同时也探索了其与生物学通路、细胞浸润及药物敏感性的关联。此外，研究还评估了肾透明细胞癌（KIRC）中SCRGs相关的进化趋势、预后和免疫治疗反应特征（图1）。结果研究观察到13种癌症中存在SCRGs表达失调，且与预后密切相关。研究也观察到超过30%的肿瘤患者会发生SCRGs突变，SCRGs也与免疫和转移相关通路密切相关。此外，SCRGs表达也与免疫评分及基质评分呈正相关，与肿瘤纯度呈负相关。后续研究识别了三种潜在靶向SCRGs的药物。通过scRNA-seq分析研究观察到KIRC恶性细胞进展过程中存在SCRC富集及免疫细胞通讯频率下降。最后研究基于SCRGs构建了KIRC的预后特征，并通过qRT-PCR和CCK-8实验验证了预后特征基因的异常表达以及潜在药物对KIRC的细胞毒性。
图1 研究的主要流程1.泛癌中SCRGs相关的表达、遗传、免疫浸润、信号通路及药物反应
文章首先全面分析了泛癌中SCRGs的表达及遗传变异，并分析了其相关的通路、免疫浸润及药物。研究通过分析TCGA泛癌队列的表达数据，观察到SCRGs在13种癌症中表现出表达失调（图2A和B）。此外，研究基于Cox比例风险回归分析发现SCRGs表达与LGG和KIRC等肿瘤的预后相关（图2C）。研究也分析了SCRGs的突变，并观察到突变频率前5的基因为ARID1A、PBRM1、ARID2、SMARCA4和ARID1B（图2D）。通过免疫浸润分析研究也观察到SCRGs的表达与基质评分、免疫评分和ESTIMATE评分呈正相关，而与肿瘤纯度呈负相关（图2E）。此外，SCRG与免疫炎症细胞如CD8 naïve细胞、B细胞和CD4 T细胞呈正相关，而与免疫抑制细胞如巨噬细胞、DC细胞和NK细胞呈负相关（图2F）。研究通过通路富集分析也发现SCRGs与NF-κB、P53通路、IL-2/STAT5信号通路、炎症反应、上皮-间质转化和凋亡等通路的激活，以及氧化磷酸化、G2M检查点和E2F通路的抑制有关（图2G）。研究通过分析SCRGs表达与药物敏感性关联也识别了三种潜在药物（图3）。
图2 SCRGs的表达和突变以及与免疫浸润和信号通路的关联
图3 SCRGs的药物敏感性分析2.KIRC中肿瘤细胞的进化和SCRGs预后特征的构建
上述分析发现KIRC的SCRGs变异数量最高，因此这部分选择KIRC作为代表性肿瘤分析SCRGs与恶性细胞及预后的关联。研究首先分析KIRC的scRNA-seq数据（GSE159115）识别出10个亚群注释为9种细胞类型，并计算SCRGs在恶性细胞中的富集得分（图4A）。接着研究通过伪时序分析观察到KIRC肿瘤细胞进化为三个分支，分别为状态1-3（图4B）。其中状态1的SCRGs富集得分显著高于其他两个分支，而状态3则高于状态2（图4C）。此外，研究也基于KIRC中识别的21个差异表达SCRGs，并通过多因素Cox回归分析筛选了11个SCRGs构建了KIRC预后特征。通过ROC和K-M分析研究观察到该预后特征具有良好的生存预测效能（图4D和E）。接下来研究建立了一个结合特征风险和临床表型的诺莫图以提高KIRC的预测效果（图4F-I）。研究也观察到高风险组患者中LAG3、CTLA4、CD28、PDCD1、LMTK3、CD40和TIGIT免疫检查点水平升高（图4J）。TIDE评分也表明高风险组患者的免疫逃逸更多，免疫治疗反应更差（图4K）。
图4 KIRC中肿瘤细胞的进化和SCRGs预后特征的构建3.实验验证
文章最后对KIRC预后关键基因及药物进行了实验验证。研究通过定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）在两种KIRC肿瘤细胞系（786-O和Caki-1）和正常人肾近端小管上皮细胞（HK-2）中评估了从KIRC预后特征中识别的11个预后基因的转录水平。结果观察到与HK-2细胞相比786-O细胞中SMARCC2和SMARCD1保持不变，但在Caki-1细胞中上调。此外，在786-O细胞中观察到四个预后基因（ACTB、BRD9、BCL11A和BCL7B）上调，五个预后基因（SMARCA2、PHF10、ARID1B、BCL7A和SMARCC1）下调（图5A）。此外，研究使用CCK-8测定法评估了两种市售药物的细胞毒性作用，结果发现两种潜在药物均对786-O和Caki-1细胞表现出细胞毒性作用（图5B）。
图5 qRT-PCR和CCK-8检测预后基因表达和药物细胞毒性评估到这里研究的主要内容就介绍完啦，总结一下文章基于TCGA多组学数据、单细胞数据以及实验在泛癌水平全面刻画了SCRGs的表达、功能及其与免疫微环境的关联，并进一步证明了其具有作为治疗靶点和预后标志物的潜力。文章采用的分析方法及数据都相对经典，小编认为能够发到27+一方面得益于内容丰富、角度全面、逻辑清晰，更为重要的一点也预示着SWI/SNF染色质重塑复合物越来越受到关注，感兴趣的小伙伴可以考虑结合这一热点开展自己的课题。
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