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【75】CD47系列报告之一：从49亿美金被Gilead收购的Forty Seven说起

汉靓的医药科技前沿 · 公众号 · · 2020-06-07 00:22

正文

大家好，这里是汉靓的医药科技前沿的第75期！作为本年度最热门的靶点之一，CD47备受瞩目，尤其是今年三月份CD47龙头公司Forty Seven被Gilead以49亿美金的价格收购。由于涉足CD47靶点的公司比较多，一期节目似乎难以覆盖全部内容，所以我决定多写几期，本期节目就从FortySeven说起。另外，要特别感谢好朋友Parsifal对本期内容的支持和帮助：）

本期的节目主要分为三个部分：1）CD47靶点和Forty Seven介绍；2）核心产品CD47单抗Magrolimab（之前被称作5F9）介绍；3）Magrolimab的前景和挑战

第一部分：CD47靶点的原理和Forty Seven介绍

1.1 CD47的靶点介绍

CD47作为一种广泛表达、细胞表面的跨膜蛋白，通过与巨噬细胞上的信号调节蛋白α（Signal Regulatory Protein α，简称SIRPα）结合，从而发出“别吃我”的信号。CD47过表达不仅存在于大多数类型的肿瘤细胞上，且和较差的肿瘤预后相关，例如NHL（非霍奇金淋巴瘤）、卵巢癌、胃癌和肺癌等。所以阻断CD47-SIRPα信号（例如图1所示的Magrolimab），有望激活巨噬细胞对肿瘤的杀伤。

图1：CD47信号路径

资料来源：Forty Seven公开资料

斯坦福的教授Irv Weissman（也是Forty Seven的联合创始人），揭示了CD47在肿瘤逃逸机制中的重要作用，并提出如下结论：

1）直接阻断CD47”不要吃我”信号，有助于多种类型肿瘤细胞的清除，并能延长患者生存期；

2）治疗抗体释放的“吃我”信号，可以上述的CD47“不要吃我”信号阻断形成协同效应；

3）巨噬细胞能够吞噬肿瘤细胞，进而呈递肿瘤特异抗体而激活T细胞。因此CD47信号阻断和T细胞检查点抑制剂，也可能存在协同作用。

综述所述，抗CD47单抗在肿瘤领域潜力巨大，而在这个领域目前最热门的公司当属Forty Seven。

1.2 Forty Seven的公司介绍

Forty Seven是一家非常年轻的Biotech公司，成立于2014年，总部位于加州，公司的最新产品管线如图2所示。

Forty Seven的核心产品是一款靶向CD47的人源化lgG4单抗Magrolimab（之前被称为5F9）。除此之外，公司目前还有两个在研产品FSI-174和FSI-189，进展尚早，这里就不展开描述了。其中，FSI-189也是阻断CD47-SIRPα这条通路，不过靶向SIRPα——Magrolimab和FSI-189的关系，类似于PD-1和PD-L1的关系。

图 2：Forty Seven的产品管线（截止日期：201912）

资料来源：Forty Seven的公开资料

基于公司对于CD47信号通路的理解（如1.1所示），Forty Seven从四个研发策略推进Magrolimab的研究，那么最新的进展如何呢？且看第二部分。

第二部分：Forty Seven的核心产品Magrolimab的详细介绍

关于Magrolimab，首先想和大家强调一下其特有的安全性指标：

1）因为CD47蛋白广泛表达于红细胞表面，所以CD47单抗一个值得关注的副作用就是贫血，Forty Seven对Magrolimab采用了一个非常特别的给药方案：首先采用1mg/kg的启动剂量，消除衰老的红细胞（衰老的红细胞表面CD47蛋白较少，对于小剂量的药物敏感），并刺激网织红细胞的生成（尚未成熟的红细胞），之后再采用较高的30mg/kg的维持剂量，因为此时体内大部分的红细胞属于新生状态（表面CD47蛋白较多），所以不易被药物杀伤，进而减轻贫血副左右；

2）Magrolimab整体耐受性良好，在所有的研究中，即使剂量达到了45mg/kg，也没有达到MTD（最大耐受剂量）；

3）最常见的治疗相关的副作用是暂时和可逆的贫血，其他副作用包括输液反应、头疼、疲惫等，大部分的副作用都是轻中度，且容易管理。

下面介绍Magrolimab的四种开发方案，包括：单药、和化疗药联用、和肿瘤靶向药联用以及和免疫疗法的联用，如果用一张图表示，可以参考图3。

图3：Magrolimab的四种开发策略

资料来源：Forty Seven的公开资料

2.1 单药

公司成立之初，就开展了Magrolimab单药在难治性AML（急性髓系白血病）以及一些实体瘤（例如卵巢癌）的研究。例如在临床I期，对于21名可以评价的卵巢癌患者，确定的部分缓解率是 9.5%（2/21），而这些患者都是属于重度治疗患者，至少接受过7次或更多的治疗。

然而Forty Seven的2019年年报披露，虽然Magrolimab单药呈现了一定的疗效，但是不足以支撑上市获批，所以决定聚焦联合用药。

2.2 Magrolimab和化疗药的联合用药

1）和阿扎胞苷的联合用药用于一线治疗AML和MDS（骨髓增生异常综合征）

2019年的ASH会议上，公司展示了Magrolimab和阿扎胞苷的联合用药一线用于高风险AML和MDS（无法进行诱导化疗的患者）的临床Ib研究结果。该研究共入组62名患者，其中46名患者可以进行评价，详细的有效性数据如图4所示。

图4：Magrolimab的临床Ib研究（一线治疗MDS和AML）

资料来源：Forty Seven的公开资料

Magrolimab一线治疗MDS的整体ORR=92%（22/24），CR=50%（12/24)；一线治疗AML的ORR=64%（14/22），CR=41%（9/22）。对于MDS和AML患者的中位跟踪时间分别是6.4和8.8个月，中位持续相应时间和OS尚未达到。

通过对患者的基因突变分析结果表明：拥有TP53基因突变的AML患者的ORR=78%（7/9），此外，研究中还发现有响应的AML患者的骨髓中可以观察到CD4和CD8的T细胞浸润，进而证明了两者联用可以诱导特异性T细胞反应。至于安全性数据，两者的联用耐受性良好，和阿扎胞苷单药相比，没有发现增加的毒性。

基于上述临床研究结果，FDA对于Magrolimab一线治疗MDS和AML授予了快速审批，且FortySeven透露，通过和FDA的交流，预计一个单臂的研究可以支持Magrolimab和阿扎胞苷的联用治疗MDS的上市申请，如果一切顺利，预计最早在2021Q4递交BLA。

2.3 Magrolimab和治疗性肿瘤抗体联合用药

正如第一部分介绍CD47通路作用时提到，治疗抗体和肿瘤细胞结合传递的“吃我”信号，和CD47单抗起到协同效应，所以公司一直在尝试Magrolimab和肿瘤靶向抗体，例如利妥昔（CD20单抗）和西妥昔（EGFR单抗）的联用。

Magrolimab和利妥昔的联用针对r/r NHL（复发或者难治的非霍奇金淋巴瘤）的临床1b/2中，截止到2019年5月，对于可以评价的97名患者（59名DLBCL，弥漫大B细胞淋巴瘤；35名FL，滤泡淋巴瘤；以及3名MZL，边缘区淋巴瘤），ORR=45%（44/97），CR=19%（18/97）。

基于和FDA在2019年5月的沟通结果，公司认为一个单臂的研究或许可以支持Magrolimab和利妥昔的联用对于至少接受过两次的复发或者难治的DLBCL的上市申请。此外，公司还在进行Magrolimab+利妥昔+吉西他滨+奥沙利铂的联合用药治疗NHL的研究。

不过Magrolimab和靶向药的联用并非一帆风顺，在结直肠癌领域进行的Magrolimab和西妥昔联用的临床1b/2研究结果，因为响应人数比例较低，不支持上市申请，也将不再推进。

2.4 Magrolimab和免疫疗法的联合用药

同样的，基于前文（1.1）提到的CD47信号阻断和T细胞检查点抑制剂的潜在协同作用，Forty Seven一直在推进Magrolimab和PD-1/L1的联合用药，期望增强抗肿瘤效果。

早在2018年初，Forty Seven已宣布和两家药企合作：1）和德国默克PD-L1药物Bavencio（Avelumab）联用治疗卵巢癌；2）和罗氏旗下的基因泰克合作，和其PD-L1药物Tecentriq（Atezolizumab）联用，探索治疗膀胱癌和AML。2019年4月，公司宣布和基因泰克的新一项合作：Magrolimab、利妥昔和PD-L1的三者联用治疗DLBCL。

Magrolimab和免疫疗法的联用也同样面临失败：2020年1月，公司宣布5F9和德国默克PD-L1的联合用药治疗24名卵巢癌患者的结果表明：ORR=0，SD（疾病稳定）=42%（10/24），也将不再推进。

以上就是Forty Seven根据CD47靶点的机理而推出的四种研发方案，总体来看，MDS、AML和DLBCL是Magrolimab重点推进的适应症领域，而对于卵巢癌和结直肠癌，将不再继续临床研究。

此外，再补充介绍一点：2019年7月，公司和日本小野制药宣布合作，把公司旗下的所有在研CD47单抗（包括Magrolimab）的日本、韩国等地区的权益授权给日本小野制药，首付款是17亿日元（约1560万美元），以及最高可以获得里程碑付款112亿日元（约1亿美元）以及未来的销售提成。此外，作为一家Biotech公司，FortySeven把Magrolimab的生产和制造都外包给了全球CDMO龙头Lonza。

第三部分：Magrolimab的前景和挑战

Magrolimab作为Forty Seven的明星产品，具有潜力成为抗CD47领域的First-in-Class，且抗癌潜力也吸引了Gilead以49亿美金的价格将FortySeven收购，不过根据本期节目对于Magrolimab的描述，可以总结如下：

1）Magrolimab依靠给药方式解决贫血副作用

由于红细胞表面广泛CD47的表达，CD47单抗容易导致红细胞被巨噬细胞的吞噬，进而导致贫血，但Magrolimab采用了一个特殊的给药方式，有效的降低了贫血的副作用。当然，其他公司开发CD47单抗时，会采用其他策略解决贫血副作用，例如设计出和红细胞表面CD47蛋白结合力低的抗体等，我们下次在CD47的系列报告中再和大家详细介绍。

2）Magrolimab的单药治疗效果不足以支持上市申请

Forty Seven在AML以及卵巢癌等领域进行了Magrolimab的单药研究，尤其在Magrolimab治疗r/r AML的临床研究中，39%（7/18）的患者中，观察到了骨髓样本中原始细胞（Blastcell）的减少。但单药研究中有限的患者相应人数，让Forty Seven决定聚焦Magrolimab的联合用药。

3）Magrolimab在多个血液瘤领域值得期待

根据目前的临床研究结果，Magrolimab和阿扎胞苷的联用在MDS、AML领域，ORR分别达到了92%和64%，另外，Magrolimab和利妥昔的联用治疗r/r NHL，ORR是45%；这些结果都让Magrolimab在血液瘤领域的前景充满期待。

4）Magrolimab在实体瘤尚没有找到突破点

Magrolimab无论在单药还是联合用药在实体瘤领域的进展，效果都不甚理想，包括和西妥昔联用治疗结直肠癌，和德国默克的PD-L1联用治疗卵巢癌等。如果Magrolimab在实体瘤领域无法突破，将极大地影响其未来的峰值销售。

布局CD47的公司除了Forty Seven，还包括Celgene、Trillium、ALXOncology，国内的天境、信达、恒瑞、宜明昂科、再鼎等，在之后的节目中再和大家介绍。以上就是本期节目的全部内容，本期和大家回顾了被Gilead收购的Forty Seven的核心产品CD47单抗Magrolimab的原理、开发策略、临床进展以及未来前景等，这里是汉靓的医药科技前沿的第75期，感谢大家的收听/收看，我们下期再见！

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