撰文 | 阿童木
瘦素（leptin）是一种由脂肪组织分泌的激素，通过负反馈机制维持体内脂肪稳态。其主要通过两个途径来调节食欲：一方面抑制下丘脑弓状核 (ARC) 中表达瘦素受体（LepR）的促食性神经元——AGRP/神经肽Y (NPY) 神经元，另一方面激活同样表达LepR的抑食性神经元——促黑素皮质激素前体 (POMC) 神经元【1】。这些神经元通过协同调控食物摄入和能量平衡，在代谢稳态维持中起到了至关重要的作用。
POMC 是一种前体蛋白，其代谢产物 α-黑素细胞刺激素 (αMSH) 激活黑素皮质素 4 受体 (MC4R)，从而抑制食物摄入。而 AGRP/NPY 神经元则通过多种机制增加进食需求，例如向 POMC 神经元的靶向区域投射，并通过 AGRP 蛋白阻断 αMSH 信号等【2】。此外，AGRP/NPY 神经元还可以直接抑制 POMC 神经元，从而强化其促食效应。近年来的研究表明，食物摄入的调控依赖于 POMC 和 AGRP/NPY 神经元的互作，这种“抑食-促食”的平衡是维持体重稳态的决定因素之一。
然而，POMC 和 AGRP/NPY 神经元的作用机制和效应上存在显著差异。研究发现，AGRP/NPY 神经元的激活会迅速触发觅食和进食行为，而激活 POMC 神经元对急性进食的影响较小。此外，POMC 及其相关酶或 MC4R 的突变通常导致肥胖，但 AGRP 和 NPY 的突变对体重的影响较为有限。研究表明，敲除 AGRP/NPY 神经元中的 LepR 会导致肥胖，而敲除 POMC 神经元中的 LepR 则影响较小。此外，AGRP/NPY 神经元的急性激活还会影响葡萄糖代谢，而 POMC 神经元则不会【3】。这些发现暗示在瘦素介导的进食调控中，可能还存在其他重要的表达LepR的神经元亚群。
近日，洛克菲勒大学HHMI研究员Jeffrey M. Friedman（瘦素的发现者之一，2010年拉斯克奖和2020年科学突破奖得主）实验室在Nature杂志发表了题为Leptin-activated hypothalamic BNC2 neurons acutely suppress food intake的研究文章。研究人员通过snRNA-seq鉴定到一类与瘦素作用相关的新的神经元亚群，这些神经元表达 LepR 及 BNC2 基因。通过化学遗传学和光遗传学等手段，作者发现这类BNC2 神经元的激活可快速诱导饱腹感，并能有效抑制食欲和进食反应。本研究揭示了BNC2神经元在瘦素介导的能量平衡神经回路中的关键作用。
研究人员首先对成年雄性小鼠的 ARC 进行了 snRNA-seq，通过 NeuN 标记的细胞核染色和 10x 单细胞测序技术，发现了一个大量表达 LepR 的神经元亚群，该神经元亚群特异性表达 BNC2 基因且不与 AGRP/NPY 和 POMC 神经元重叠。
为了进一步研究 BNC2 神经元的动态和功能，研究团队构建了 BNC2-Cre 小鼠模型，以标记并操控 BNC2 神经元，结果发现这些神经元对瘦素及进食信号高度敏感。在禁食状态下，BNC2 神经元的活性较低，而在进食诱导或瘦素刺激下活性显著增强。此外，BNC2 神经元对进食相关的感官刺激有显著响应，表明BNC2 神经元在感知食物刺激和调节摄食行为中起到了显著作用。
进一步的化学遗传学和光遗传学实验表明，在暗周期激活 BNC2 神经元可显著减少小鼠的进食和体重，而在光周期抑制 BNC2 神经元则会增加进食和体重。BNC2 神经元激活不仅减少了禁食小鼠的进食量，其效果还在停止光刺激后持续一段时间。此外，禁食小鼠表现出对BNC2激活区域的明显偏好性，进一步支持了BNC2神经元在抑制食欲中的重要性。
AGRP/NPY 神经元的激活通常与负情绪（negative valence）相关，由于有研究发现BNC2神经元抑制了 AGRP/NPY 神经元活性，因此作者推测BNC2 神经元的激活可能与正情绪（positive valence）相关【4】。研究发现光遗传学激活 BNC2 神经元会抑制约 81% 的 AGRP/NPY 神经元活性，而 AGRP/NPY 神经元激活则不会对 BNC2 神经元产生显著影响。这表明 BNC2 神经元通过单向抑制机制来调控 AGRP/NPY 神经元。抑制 BNC2 神经元后，AGRP/NPY 神经元在重新进食时的活性降低被抑制，表明 BNC2 神经元对AGRP/NPY 神经元的抑制在进食诱导时尤为显著。
由于 BNC2 神经元表达 LepR 并能被瘦素激活，暗示了BNC2 神经元在瘦素信号的调控中发挥了作用。研究显示，敲除 BNC2 神经元中的 LepR 可显著增加小鼠体重和脂肪量，同时增加食物摄入。进一步实验表明，BNC2 神经元对瘦素抑制食物摄入的作用至关重要，但对 GLP-1 受体激动剂 semaglutide 的反应不显著。另一方面，BNC2 神经元的激活有助于改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，而抑制 BNC2 神经元则加重这些代谢缺陷。因此，BNC2神经元不仅通过LepR的介导，在瘦素信号传导中起重要作用，还与葡萄糖代谢等代谢稳态维持密切相关。
综上所述，本研究发现了一个位于弓状核、表达 BNC2 的新型神经元亚群。该亚群通过直接抑制 AGRP/NPY 神经元而降低食欲，并受瘦素、饮食刺激和营养状态的调节，敲除BNC2 神经元中的瘦素受体会导致食欲增加和肥胖。本研究为理解瘦素调控食欲的神经内分泌机制提供了新的线索，并为阐明瘦素调节能量平衡的机理提供了全新视角。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08108-2
制版人：十一
1. Friedman, J. M. Leptin and the endocrine control of energy balance. Nat. Metab. 1, 754–764 (2019).2. Lindberg, I. & Fricker, L. D. Obesity, POMC, and POMC-processing enzymes: surprising results from animal models. Endocrinology 162, bqab155 (2021).3. Xu, J. et al. Genetic identification of leptin neural circuits in energy and glucose homeostases. Nature 556, 505–509 (2018).4. Betley, J. N. et al. Neurons for hunger and thirst transmit a negative-valence teaching signal. Nature 521, 180–185 (2015).
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