在肿瘤药物的研发征程中，挑战重重。对于人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌（mBC）患者来说，尽管目前治疗手段多样，但能够显著延长总生存期（OS）的药物仍属少数。这一医学难题，始终是医学界和制药行业不懈追求的目标。随着“生物导弹”抗体偶联药物（ADC）的问世，mBC的精准治疗迎来了新曙光。与传统化疗相比，新型TROP-2 ADC药物如戈沙妥珠单抗（SG），通过其精确的靶向作用机制，能够高效地打击癌细胞，同时减少对正常组织的损害，有望推动mBC不断朝着“治愈”目标前进。本期【肿瘤资讯】特别邀请
四川大学华西医院
罗婷教授
，聚焦HER2-mBC，全面分析ADC药物的研究进展及其在延长OS方面的具体成果。
四川大学华西医院乳腺疾病中心副主任 主任医师，医学博士，硕士生导师
四川省学术和技术带头人后备人选
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常委
中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会（CBCS）委员
中国抗癌协会乳腺癌整合防筛专委会秘书长
长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员
四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专委会主委
四川省抗癌协会乳腺癌专委会副主委
四川省医师协会乳腺专业分会副会长
四川省预防医学会乳腺疾病预防与控制分会常委、青委主委
四川省肿瘤学会乳腺肿瘤专委会副主委
第三届“人民好医生·金山茶花计划”乳腺癌领域杰出贡献奖
抗TROP-2 ADC在HER2-mBC领域的OS盘点
TROP-2是一种在乳腺癌中广泛表达的蛋白质，其高表达与肿瘤的快速进展和较低的生存率密切相关。目前，全球范围内较为成熟的抗TROP-2 ADC主要有三种，分别是SG、芦康沙妥珠单抗（SKB264）和Dato-DXd。这三种药物由于在结构组成和作用机制上的差异，其治疗效果和不良反应谱也存在差异。截止目前，
SG在HR+和HR-人群的多项研究均已达到OS终点
，SKB264在HR-人群的OptiTROP-Breast01研究达到了OS终点。
表1 抗TROP-2 ADC在HER2-mBC领域的OS结局汇总
在HR+/HER2- mBC领域，TROPiCS-02研究
1,2
旨在评估SG与医生选择化疗（TPC）在接受过内分泌治疗、CDK4/6i以及既往2-4线化疗的局部晚期或mBC患者中的疗效和安全性。研究数据表明，与TPC组相比，SG 组可显著改善患者的中位无进展生存期（mPFS）（5.5个月 vs. 4.0个月；HR=0.66，95% CI 0.53-0.83；P=0.0003）和
mOS（14.4个月 vs 11.2个月），降低 21%的死亡风险
（HR=0.79，95% CI 0.65-0.96；P=0.020），
成功实现了PFS和OS的双重获益
1,2
。在安全性方面，SG组最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）主要为中性粒细胞减少（70%）、腹泻（57%）、恶心（55%）和脱发（46%）等血液学和胃肠道反应。在SG治疗组中未观察到间质性肺病（TPC组为1%）、心衰及左心室功能障碍等严重不良事件。TROPiCS-02研究的积极结果确立了SG在治疗内分泌耐药、至少经过两线化疗的晚期HR+/HER2- mBC患者中的重要地位。
继TROPiCS-02研究之后，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队领衔的亚洲桥接研究EVER-132-002
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成果发表于
Nature Medicine
杂志。研究结果表明，与TPC相比，SG显著延长了HR+/HER2- mBC患者的
mOS（21.0个月vs. 15.3个月；HR=0.64, 95% CI 0.47–0.88; P = 0.0061）和mPFS（4.3个月 vs. 4.2个月; HR=0.67, 95%CI 0.52-0.87；P=0.0028）
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。这一发现表明SG是亚洲HR+/HER2- mBC患者的一种具有前景的治疗方案。在安全性方面，与之前的研究一致，主要不良反应为血液毒性和腹泻，未观察到新的安全性信号。
在晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的治疗领域中，SG凭借其Ⅲ期ASCENT研究的积极结果，已获得FDA和NMPA批准用于mTNBC患者的二线及后线治疗。ASCENT 研究针对基线无脑转移人群的结果显示，SG治疗显著提升了患者的mPFS（5.6个月 vs. 1.7个月；HR=0.39，95%CI 0.31-0.49）和
mOS（12.1个月 vs. 6.7个月；HR=0.48，95%CI 0.39-0.59），并将死亡风险降低了52%，再次取得了PFS和OS双获益
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。在研究中，SG组最常见的TRAEs主要为胃肠道和血液学不良反应，包括腹泻（65%）、中性粒细胞减少（64%）、恶心（62%）、贫血（40%）等；所有级别口腔炎发生率为10%（3级为1%），眼部 AE的发生率小于5%
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，SG的眼毒性和口腔炎风险均在可控范围内。总体而言，SG的耐受性良好。
图3. ASCENT研究基线无脑转移患者的OS结果
对于SKB264，其单药治疗HR+/HER2-局部晚期或mBC患者的Ⅲ期临床研究仍处于推进阶段，在中国完成首例患者的给药工作。此前，一项I/II期、单臂篮子试验评估了其在内分泌治疗进展且晚期阶段至少接受了一线化疗的HR+/HER2-mBC的疗效。该试验仅公布了PFS的结果，为 11.1个月（95%CI 5.4-13.1），目前的OS数据尚不成熟
6
。在安全性方面，最常见的TRAEs主要为白细胞计数降低（85.4%）、中性粒细胞计数降低（80.5%）、贫血（80.5%）和口腔炎（46.3%）等
6
。
在针对经治局部复发性或mTNBC的Ⅲ期OptiTROP-Breast01研究中，SKB264 组与化疗组的mPFS分别为5.7个月和 2.3个月（HR=0.31；95%CI 0.22-0.45；P<0.00001）；mOS分别为14.3个月和 9.4个月（HR=0.53；95%CI 0.36-0.78；P=0.0006）
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。SKB264组最常见的所有级别的TRAEs为血红蛋白降低（80.0%；≥3级为27.7%）、白细胞计数降低（73.8%；≥3级为25.4%）、中性粒细胞计数降低（73.8%；≥3级为32.3%）和口腔黏膜炎（54.6%；≥3级为10.8%）等
7
。
图4. OptiTROP-Breast01研究OS的 Kaplan-Meier曲线（ITT集）
在HR+ mBC领域，Ⅲ期TROPION-Breast01研究评估了Dato-DXd对比研究者选择化疗（ICC）用于HR+/HER2低表达或阴性（IHC1+或IHC2+/ISH-，IHC0）不可手术及mBC患者的安全性和有效性。最新公布的结果显示，Dato-DXd组经BICR评估的mPFS较ICC组延长（6.9个月 vs 4.9个月，HR=0.63，95%CI 0.52-0.76；P<0.0001），但未达到OS终点（HR=0.84，95% CI 0.62-1.14）
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。在安全性方面，Dato-DXd组常见的TRAEs主要为恶心（51.1%）、口腔炎（50%）、脱发（36.4）、疲劳（23.6%）、干眼症（21.7%）和角膜炎（14.1）等。Dato-DXd用于mTNBC治疗的Ⅲ期研究尚在推进中。
抗HER2 ADC在HER2-mBC领域的OS盘点
在过去，HER2靶向ADC主要应用于HER2阳性乳腺癌患者。然而，随着对HER2低表达人群研究的深入，发现一部分HER2低表达的患者或可受益于抗HER2 ADC治疗。在DESTINY-Breast04（DB04）研究中，研究者探索了T-DXd在HER2低表达的HR+或HR- mBC患者中的有效性，研究显示，T-DXd在HR+人群中达到了OS终点。继DB04研究后，DB06研究
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探索了T-DXd对HR+、HER2（超）低表达mBC的疗效和安全性，然而，该研究的OS数据尚未成熟。
表2. 抗HER2 ADC在HER2-晚期乳腺癌领域的OS汇总
DB04研究评估了T-DXd用于HER2低表达mBC的疗效和安全性。HR+患者的数据显示，T-DXd较TPC组的mOS显著延长（23.9个月 vs. 17.6个月；HR=0.69；95%CI 0.55-0.87）
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。目前T-DXd尚未在mTNBC领域开展针对性的Ⅲ期临床研究，DB04研究HR-亚组探索性分析结果显示，T-DXd组显著改善了患者的mPFS（6.3个月vs. 2.9个月；HR=0.29；95%CI 0.15-0.57），但mOS未达到统计学意义上的显著改善（17.1个月 vs. 8.3个月；HR=0.58；95%CI 0.31-1.08）。在安全性方面，T-DXd治疗中常见的TEAEs主要为恶心（73%）、乏力（48%）、脱发（38%）、中性粒细胞减少（33%）、贫血（33%）等。T-DXd治疗的间质性肺病（ILD）/肺炎发生率为12.1%，多数（10.0%）为1/2级的轻度ILD/肺炎；射血分数降低发生率4.3%，均为1-3级；有2例（0.5%）患者发生心衰
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