西北农大陈新课题组Eur. J. Med. Chem.：靶向组蛋白去乙酰化酶6的小分子抑制剂发现、抗AD活性评价及机制研究

阿尔兹海默症（AD）作为一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，影响着全世界上千万的人，给家庭和社会造成了沉重的经济和心理负担。目前临床上主要的药物是改善认知类药物如加兰他敏、多奈哌齐等。作为该类药物的主要靶向，乙酰胆碱酯酶通过抑制乙酰胆碱酯酶对神经递质乙酰胆碱的水解作用来发挥药效，然而并不能阻断或者逆转AD，只能起到部分延缓AD进程的作用，所以研究新靶标抗AD的小分子显得尤为重要。而组蛋白去乙酰化酶6（Histone Deacetylase 6，HDAC6）广泛参与AD病理进程，成为抗AD药物研发中备受关注的靶点之一。

具备多重抗AD活性的小分子HDAC6抑制剂的发现及机制研究

AD的损伤机制复杂，多基因突变，蛋白质异常聚集（A β ，tau）、线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎症、兴奋性毒性及钙离子溶度失衡等多种因素相互影响。 因此，针对单一作用机制的药物并未能在AD的治疗上达到令人满意的疗效。 基于此，利用多途径，多机制的整体调节作用，已成为抗AD药物研发的新策略。 而越来越多的体内外实验证据表明： HDAC6可能在AD致病过程中发挥了重要的作用，参与了tau蛋白降解、A β 损伤修复、线粒体轴突转运以及氧化应激等多个方面。

天然产物具有结构多样、毒副作用小等优势，是抗AD药物开发的重要来源。 西北农林科技大学陈新课题组 前期报道了吲哚哌嗪类结构 21b 高选择性靶向HDAC6（IC ₅₀ = 0.73 nM，对其他亚型选择性为144~10941倍），且无明显细胞毒性。进一步筛选发现该类结构具有一定的神经营养活性，但溶解性较差。基于此，作者利用骨架迁移策略，以自然界生物碱中广泛存在的活性片段四氢- β -咔啉为母核，再引入HDAC6抑制剂药效团——苯羟肟酸，设计了一类具有全新骨架的选择性HDAC6抑制剂（图1）。

图1. 基于四氢- β -咔啉骨架的选择性HDAC6抑制剂设计思路（来源： Eur. J. Med. Chem. ）

作者合成了一系列 四氢- β -咔啉类衍生物，化合物 15 选择性抑制HDAC6，IC ₅₀ 为15.2 nM（表1）。且同时具备低细胞毒性，促进神经细胞PC12神经突起伸长的高神经营养活性（图2）和抵抗过氧化氢氧化应激损伤的高神经保护活性（图3），初步显示了该类化合物的研究潜力和价值。

表1. 四氢- β -咔啉类化合物酶活性结果（来源： Eur. J. Med. Chem. ）

图2. 咔啉类化合物的神经营养作用及化合物 15 剂量依赖性促进PC12神经细胞伸长（优于阳性药Tubastatin A）（来源： Eur. J. Med. Chem. ）