我们的大脑受到感染或损伤时，一种名为小胶质细胞的特殊免疫细胞会迅速进入“警戒状态”。它们的主要任务是清除病原体和修剪多余的神经连接，帮助大脑恢复正常功能。
然而，如果小胶质细胞长期处于过度活跃的状态，它们会释放大量的炎症因子。这些炎症因子不仅无法有效修复受损的神经元，反而会损害健康的神经元，导致神经系统的功能紊乱。
这种长期的炎症反应与多种神经疾病密切相关，例如自闭症和阿尔茨海默病。在自闭症患者中，小胶质细胞的过度活跃可能导致神经连接异常，影响社交和认知功能。而在阿尔茨海默病患者中，持续的炎症反应会加速神经元的死亡，导致记忆和认知能力的衰退。
因此，理解小胶质细胞的作用及其调控机制，对于开发治疗这些神经疾病的新方法具有重要意义。
2025 年 3 月 25 日，清华大学药学院丁胜教授团队在国际知名学术期刊《Immunity》（《免疫》）上发表了一项重要研究论文，题为：The transcription factor MEF2C restrains microglial overactivation by inhibiting kinase CDK2 。这项研究有了重大突破，首次找到了控制小胶质细胞 “加速 - 控速” 平衡的关键分子开关，还筛选出能精准修复该系统的药物小分子 ——BMS265246 ，为治疗自闭症、阿尔茨海默病等神经系统疾病带来新希望，提供了新的靶点和思路。
在研究过程中，研究团队通过诱导多能干细胞（iPS细胞）技术，把实验室培养的人源小胶质细胞中的 MEF2C 基因敲除 。结果发现，小胶质细胞变得像脱缰的野马，开始过度激活，分泌的炎症物质是正常水平的三倍以上，这和自闭症患者脑部的典型病理特征很相似。
进一步研究发现，MEF2C 缺失后，CDK2 变得过度活跃，而 CDK2 的过度活跃又摧毁了 RB 蛋白 ，RB 蛋白相当于细胞里的 “安全锁”，它一旦缺失，就会让 NF-κB 信号通路被彻底释放 ，从而引发 TNF-α、IL-6 等炎症因子大量爆发 ，对神经系统造成巨大破坏。
为了找到能解决这个问题的办法，研究团队构建了独特的药物筛选平台，用荧光标记细胞状态，再结合人工智能分析，对 2404 种化合物进行全面筛选。
经过多轮严格筛选，BMS265246 这个小分子脱颖而出。它能精准地和 CDK2 激酶结合 ，抑制 CDK2 的活性，而且和传统抗炎药不同，它不会全面压制免疫系统，也就不会影响其他正常细胞的功能。在细胞实验中，使用 BMS265246 后，炎症因子水平在 12 小时内就恢复到了正常范围，并且没有出现细胞毒性 。
研究团队还培育了具有自闭症样症状的 MEF2C 缺陷小鼠来进一步验证。这些小鼠原本有严重的社交障碍，在水迷宫测试中也总是迷路。但是经过 8 周使用 BMS265246 治疗后 ，小鼠脑部的炎症因子风暴消退了，它们开始主动和同伴互动，在水迷宫测试中寻找平台的速度也显著提升，而且药物对小鼠没有造成体重减轻、脱发、血液学毒性等不良影响 。
总的来说，
清华大学药学院丁胜教授团队的这项研究，不仅在理论上首次证明了细胞周期调控蛋白能指挥非分裂细胞（这里指小胶质细胞）的炎症反应，深化了我们对小胶质细胞免疫调控机制的理解；在临床上也开辟了新的可能性，为未来治疗神经炎症相关疾病提供了全新路径，有望开发出更精准有效的治疗策略。
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