肠道微生物组，作为人体内一个庞大而复杂的生态系统，扮演着重要的角色肠道微生物与代谢物的变化，竟然能悄悄改变我们的疾病表观遗传修饰！而反过来，疾病的表观遗传修饰改变，也会影响肠道微生物的平衡！这种双向影响，真是太神奇了！为了深入探讨肠道微生物在与宿主交互过程中，如何通过表观修饰发挥深远作用，以下将介绍两篇文章。这些综述不仅系统梳理了当前的研究成果，还为我们揭示了肠道微生物如何巧妙地利用表观遗传机制，与宿主共同塑造并维护机体的健康稳态。2024年6月4日，哥本哈根大学Michael L. Pepke副教授团队发表在《Trends in Microbiology》（IF:14）名为：“通过表观基因组-微生物组轴解开肠道微生物群的宿主调控，Unraveling host regulation of gut microbiota through the epigenome-microbiome axis”的研究文章。这篇文章提出了宿主通过表观遗传机制调节微生物群的新观点，响应外界变化。并认识到表观基因组-微生物组轴的双向性，有助于深化对宿主-微生物相互作用及进化的理解。
首先作者团队研究了微生物群诱导宿主表观基因组变化，结果已经阐明了表观基因组和微生物组之间可能发生串扰的潜在机制，特别是在致病性背景下。微生物宏转录组、蛋白质组和代谢组（如短链脂肪酸SCFAs）可以作为表观遗传效应物，诱导影响宿主的基因表达和表观遗传编程变化，以及通过其蛋白质组（如抗菌肽AMPs）和代谢组对宏基因组环境的宿主影响。
越来越多的研究表明，宿主并非仅仅被动地接受肠道微生物组的影响，而是能够通过自身的表观遗传变化来主动调控其肠道微生物组。这种调控作用涉及多个方面，包括影响宿主的免疫基因表达，从而调节免疫反应和炎症水平；影响肠道屏障功能，维护肠道的完整性和通透性；以及通过非编码RNA的组蛋白和DNA修饰，改变微生物基因表达的ncRNA进而来影响肠道微生物的生存环境和代谢途径。
作者团队提出的表观基因组-微生物组轴，这意味着宿主与微生物组之间不仅存在着相互影响，还存在着相互塑造的关系。这种双向互动的特性，无疑将促进我们对宿主-微生物相互作用机制及其共同进化历程的深入理解，也为未来在肠道健康、疾病治疗及生物进化等领域的研究开辟了新的道路。
图1.宿主表观基因组和肠道微生物组之间的串扰机制。在2024年6月29日发表在《Gut》（IF:23）名为：“MASLD和MASLD相关肝细胞癌中肠道微生物组、宿主遗传和表观遗传修饰之间的相互作用, Interplay between gut microbiome, host genetic and epigenetic modifications in MASLD and MASLD-related hepatocellular carcinoma”的研究文章。这篇文章同样说明了宿主遗传学/表观遗传学与肠道微生物群落之间的双向影响，即宿主遗传学影响着肠道微生物群的组成，而肠道微生物及其衍生的代谢产物则能够诱导宿主发生表观遗传修饰，从而影响MASLD的发展。
研究表明，MASLD患者肠道微生物群中厚壁菌门/拟杆菌门比例改变，这种微生态失调会产生能够破坏肠道屏障（也称为“肠漏”）的代谢产物，从而引发细菌及其代谢产物经门静脉向肝脏的移位，并触发持续性炎症。补充益生菌和有益代谢产物可保护机体免受MASLD及其相关HCC的影响。由于MASLD在不同阶段所呈现的肠道微生物群落特征存在差异，这进一步提示我们，肠道微生物群或许能够作为预测MASLD疾病进展阶段的一个重要指标。
遗传学和表观遗传学都已被确定为MASLD和HCC发展的关键因素。遗传改变涉及基因中的单核苷酸多态性，可通过全基因组关联研究（GWAS）和外显子组关联研究确定。表观遗传学通过影响基因表达模式和细胞表型，如DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA从而影响MASLD和HCC的发生和进展。
同时研究表明，肠道微生物和代谢物组成的变化可以诱导肝脏疾病的表观遗传修饰（图2）。
图2.肠道微生物及其代谢产物在代谢相关脂肪性肝病（MASLD）中调节宿主表观遗传学。尽管 GWAS 和宏基因组学数据取得了显着进展，但人们对宿主遗传学、特定微生物种类和代谢物产生之间关联的生物学机制仍然知之甚少，特别是在宿主遗传学在塑造肠道微生物组方面的作用方面。
作者最近研究发现肠道中 Tm6sf2 的基因缺失通过增加游离脂肪酸分泌来改变肠道微生物组组成，从而导致MASLD的发展。以及MASLD相关基因表达谱也可以塑造肠道微生物群及其衍生代谢物的组成和功能。
这些成果证明了肠道微生物与宿主遗传学/表观遗传学之间的双向影响，这些发现为深入理解MASLD的发生机制与进展过程，以及开发新型治疗策略提供了宝贵的见解。
总结与展望
肠道微生物，这些微小的生物居民，与我们的健康和疾病有着比以往任何时候都更加紧密的联系。它们不仅影响我们的消化，还通过表观遗传修饰——一种不改变DNA序列却能调控基因表达的方式——与我们的宿主细胞进行交流。同时宿主由于外部或者内部因素发生的表观遗传改变，又同样影响的自身肠道菌群的变化。
表观遗传学的研究揭示了肠道微生物与宿主之间的复杂相互作用，这可能为开发新的诊断工具和治疗方法提供线索。例如，特定的表观遗传修饰模式可能作为疾病的标志物，帮助我们早期识别风险并进行干预。
