范云教授：肺癌领域 ADC 百花齐放，有望攻克晚期肺癌治疗困境

在本次会议中，浙江省肿瘤医院范云教授深度解析了不同靶点 ADC 在肺癌领域的研究进展。本文特整理报告精华内容，以飨读者。

图 1：范云教授在会议现场

TROP2 是一种细胞表面糖蛋白，在各种人类上皮癌中表达较高。在 NSCLC 中，TROP2 在 64% 的腺癌中高表达^[1]，且与 NSCLC 预后不良相关，已成为 NSCLC 的潜在治疗靶点。近年来，以 Dato-DXd、SKB264、戈沙妥珠单抗为代表的 TROP2 ADC 在肺癌治疗中取得了诸多突破性进展。

Dato-DXd 由人源化 TROP2 IgG1 单克隆抗体和拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷，通过可裂解的四肽连接子的偶联而成，药物抗体比（DAR）达 4：1。作为 ADC 药物在肺癌领域的首个 III 期研究，TROPION-Lung01 研究结果在 2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布，并证实了 Dato-DXd 在伴或不伴可靶向基因组变异且既往治疗后进展的晚期/转移性 NSCLC 患者中的疗效和安全性^[2]。

研究结果^[2]显示，在意向性治疗（ITT）人群中，与多西他赛组相比，Dato-DXd 组显示出有统计学意义的无进展生存期（PFS）获益（4.4 个月 vs 3.7 个月，HR = 0.75，P = 0.004）。值得关注的是，亚组分析发现，非鳞癌患者的 PFS 获益更佳，Dato-DXd 组相较于多西他赛组延长中位 PFS 近 2 个月（5.6 个月 vs 3.7 个月），降低疾病进展或死亡风险达 37%（HR = 0.63）；客观缓解率（ORR）提升近 3 倍（31.2% vs 12.8%）。而且，Dato-DXd 治疗安全可耐受，研究期间未发现新的安全性信号，≥ 3 级治疗相关不良事件（TRAE：25% vs 41%）、血液学毒性发生率相比多西他赛组更低。

图 2：TROPION-Lung01 研究中 ITT 人群和非鳞癌患者疗效数据

对于伴 AGA 的晚期 NSCLC 患者，其后线治疗选择有限且效果不佳，是临床实践中亟待解决的难题。TROPION-Lung01 研究亚组分析显示，对于伴有 AGA 的患者，Dato-DXd 组相比多西他赛组显著延长中位 PFS 达 4.2 个月（6.8 个月 vs 2.6 个月）^[2]。

在 2023 年 ESMO 大会公布的 II 期单臂研究 TROPION-Lung05 中，Dato-DXd 后线治疗伴 AGA 晚期/转移性 NSCLC 也展现出优异的疗效和良好的安全性^[3]。研究结果显示，在既往中位治疗线数达 3 线的情况下，总人群经确认的 ORR 为 35.8%，中位缓解持续时间（DoR）为 7 个月，经确认的疾病缓解率（DCR）为 78.8%，中位 PFS 为 5.4 个月。其中 EGFR 突变患者经确认的 ORR 达 43.6%，中位 DoR 为 7 个月，经确认的 DCR 为 82.1%，中位 PFS 为 5.8 个月。

图 3：TROPION-Lung05 研究设计及疗效和安全性结果

随着 Dato-DXd 在晚期 NSCLC 后线治疗中取得突破，多项研究进一步探索了其联合免疫药物的一线治疗潜力。TROPION-Lung02 是一项全球化、剂量递增和剂量扩展的 Ib 期研究，旨在 6 个队列中评估 Dato-DXd + 帕博利珠单抗 ± 铂类化疗方案用于初治或经治且无驱动基因突变的晚期/转移性 NSCLC 的安全性和有效性。2023 年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布的数据显示，在一线治疗人群中，双药联合组和三药联合组分别获得了 50% 和 57% 的 ORR，两组 DCR 均达到 91%，且安全性可管理^[4]。

图 4：TROPION-Lung02 研究设计和疗效结果

Ib 期 TROPION-Lung04 研究探索了 Dato-DXd 与更多免疫药物联合治疗 NSCLC 的应用前景。2023 年世界肺癌大会（WCLC）报道的研究结果^[5]显示，Dato-DXd + 度伐利尤单抗（双联组）治疗的 ORR 为 50.0%，DCR 为 92.9%；Dato-DXd + 度伐利尤单抗 + 卡铂（三联组）治疗的 ORR 为 76.9%，DCR 为 92.3%。而且，该联合治疗模式的安全性与既往数据保持一致，未发现新的安全信号。该研究表明，Dato-DXd 联合度伐利尤单抗模式在 NSCLC 一线治疗中疗效优异，有望改写 NSCLC 治疗格局。

图 5：TROPION-Lung04 研究双联组及三联组疗效数据

此外，III 期 TROPION-Lung07、TROPION-Lung08 和 AVANZAR 研究正在探索 ADC 与免疫联合治疗策略在伴或不伴 AGA 晚期 NSCLC 患者的应用。期待随着更多数据的公布，这种联合治疗策略能够真正改写晚期 NSCLC 的一线治疗格局，为患者提供更多、更好的治疗选择。

SKB264 单药用于经治的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的 II 期研究数据在 2023 年 ASCO 大会公布，并展现出初步抗肿瘤活性和安全性^[6]。在 43 例疗效可评估的患者中，SKB264 治疗的 ORR 为 43.6%，中位 DoR 为 9.3 个月。其中 SKB264 用于 EGFR 突变型患者的疗效更佳，ORR 为 60.0%。安全性方面，SKB264 的严重血液学毒性引发关注。其最常见的不良事件为贫血，发生率为 72.1%；最常见 ≥ 3 级不良事件为中性粒细胞减少症，发生率为 32.6%。

戈沙妥珠单抗已获批用于治疗三阴性乳腺癌，并且在肺癌领域也展现出了一定的疗效。I/II IMMU-132-01 篮子试验中， NSCLC 亚组经确认的 ORR 为 16.7%；安全性方面，最常发生的 TRAE 为胃肠道反应，任何级别的发生率为 97.6%，中性粒细胞减少及腹泻的发生率分别为 56.2% 和 57.8%，均大于 50%^[7]。在 2023 年 WCLC 上公布的 II 期 EVOKE-02 研究评估了沙妥珠单抗 + 帕博利珠单抗一线治疗转移性 NSCLC 的疗效，总人群的 ORR 为 56%，DCR 为 82%，但安全性问题同样值得关注^[8]。此外，令人遗憾的是，近日吉利德官网宣布戈沙妥珠单抗对比多西他赛治疗经治转移性或晚期 NSCLC 患者的 III 期 EVOKE-01 研究未达到 OS 主要终点^[9]。

2022 年美国食品药品监督管理局（FDA）批准德曲妥珠单抗（T-DXd）用于 HER2 突变晚期 NSCLC 后线治疗，使其成为首个用于治疗 NSCLC 的 ADC 药物，自此开启了 HER2 突变 NSCLC 的 ADC 治疗时代。

DESTINY-Lung01 研究显示，T-DXd 6.4 mg/kg 用于经治 HER2 突变晚期 NSCLC 患者的经确认 ORR 达 54.9%^[10]。随后进行的 II 期 DESTINY-Lung02 研究进一步探索了 T-DXd 治疗 HER2 突变晚期 NSCLC 的最佳剂量，其最新数据在 2023 年 WCLC 公布，并同步发表在 Journal of Clinical Oncology 期刊。数据显示，T-DXd 5.4 mg/kg 组和 6.4 mg/kg 组均具有显著的抗肿瘤活性，ORR 分别为 49.0% 和 56.0%，且 T-DXd 5.4 mg/kg 组的安全性更佳，支持低剂量 T-DXd（5.4 mg/kg）用于治疗 HER2 突变 NSCLC^[11]。

图 6：DESTINY-Lung02 研究结果

由于 HER2 突变 NSCLC 易发生脑转移，因此 ADC 药物的颅内疗效也是临床医生关注的重点。2023 年 ESMO 大会上，DESTINY-Lung01 和 DESTINY-Lung02 研究汇总分析数据公布，对于基线时存在脑转移的患者，T-DXd 5.4 mg/kg 和 6.4 mg/kg 组均显示出良好的颅内缓解，颅内 ORR 分别为 50.0% 和 30.0%。而且，无论既往有无接受过针对脑转移灶的治疗，后续接受 T-DXd 治疗，其颅内缓解均相似^[12]。该分析确证了 T-DXd 在 HER2 突变 NSCLC 中的颅内疗效，为其在脑转移患者中的应用提供了依据。

图 7：DESTINY-Lung01 和 DESTINY-Lung02 研究汇总分析结果

目前，开放性标签、随机、多中心 III 期临床研究 DESTINY-Lung04 研究正在评估 T-DXd 对比铂类 + 培美曲塞 + 帕博利珠单抗一线治疗 HER2 突变 NSCLC 患者的疗效和安全性。未来期待该研究能够进一步夯实 T-DXd 的获益，为临床一线治疗提供新的选择。

EGFR 突变 NSCLC 经标准 EGFR-TKI 治疗失败后耐药机制较复杂，且 EGFR-TKI 进展后使用含铂化疗的疗效有限，之后的挽救性治疗疗效甚微。HER3 ADC 的出现为 EGFR-TKI 耐药人群提供了一种新的潜在治疗策略。

HERTHENA-Lung01 是一项全球性、多中心、开放性、双臂 II 期临床试验，纳入既往接受过 EGFR-TKI 和含铂化疗（PBC）后出现疾病进展的 EGFR 突变转移性或局部晚期 NSCLC 患者，其中 115 例患者有中枢神经系统（CNS）病史，72 例伴基线脑转移，75 例伴基线肝转移，患者既往接受的中位治疗线数为3线。

2023 年 WCLC 公布的 HERTHENA-Lung01 研究结果显示，HER3 DXd 在总体人群和各亚组中均观察到有临床意义的疗效，且安全性可控。在既往接受过任何 EGFR-TKI 和 PBC 治疗人群中，HER3 DXd 治疗的经确认 ORR 为 29.8%，中位 PFS 为 5.5 个月；在既往接受三代 EGFR-TKl 和 PBC 治疗亚组中，HER3 DXd 治疗仍获得 29.2% 的经确认 ORR 和 5.5 个月的中位 PFS^[13]。

此外，2023 年 ESMO 大会报道了 HERTHENA-Lung01 研究中 HER3-DXd 的颅内疗效。在基线 CNS 转移的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，HER3-DXd 治疗的经确认 CNS ORR 为 20%；在未经放疗的 CNS 转移患者中，HER3-DXd 也表现出具有临床意义的颅内缓解，经确认 CNS ORR 达 33.3%^[14]。

目前，HER3-DXd 对比含铂化疗治疗 EGFR-TKI 失败的局晚或转移性 EGFR 突变 NSCLC 的 III 期 HERTHENA-Lung02 研究正在进行。期待随着研究数据的揭晓，进一步证实 HER3-DXd 在EGFR-TKI 耐药人群中的获益，为更多患者带来长生存希望。

2023 年 ESMO 大会报道的 I 期研究中，SHR-A2009 用于晚期实体瘤显示出初步活性和良好耐受性。在 30 例 NSCLC 患者中，ORR 为 30.0%，DCR 为 76.7%，中位 DoR 为 7.0 个月^[15]。

BL-B01D1 是一种国产首创 ADC，由 EGFR x HER3 双特异性抗体组成，通过可切割连接子与新型拓扑异构酶I抑制剂有效载荷结合。2023 年 ESMO 大会上更新的首次人体试验（BL-B01D1-101）结果显示，在 EGFR 突变人群（n = 40）中，ORR 达到 67.5%（经确认 ORR 为 52.5%）；在 EGFR 野生型人群（n = 62）中，ORR 为 40.3%（经确认 ORR 为 30.6%），展现了双抗 ADC 在 NSCLC 治疗中的价值^[16]。

在 NSCLC 中，MET 异常主要包括基因突变、基因扩增、蛋白过表达等。其中 c-MET 扩增和过表达既是 NSCLC 的原发驱动基因变异，也是 EGFR-TKI 耐药的重要机制。

Teliso-V（ABBV-399）是同类首 个MET ADC。LUMINOSITY 研究中，Teliso-V（ABBV-399） 在既往经治 c-MET 过表达的 EGFR 野生型非鳞 NSCLC 中显示出有前景的 ORR，达到 52%^[17]。Teliso-V 还在 EGFR-TKI 耐药后 c-MET 过表达患者中进行了探索。Ib 期 NCT02099058 研究显示，Teliso-V 和奥希替尼联合治疗晚期 EGFR 突变、c-MMET 过表达的 NSCLC 的疗效良好，研究者评估的 ORR 达 53%，且安全性可控^[18]。

ABBV-400 在多种 MET 扩增实体瘤中显示出较好的初步疗效。在 I 期 NCT05029882 研究中，ABBV-400 治疗的 ORR 达 64.7%，中位 PFS 为 10.8 个月，但其不良反应需引起重视，尤其是血液学毒性^[19]。

B7-H3（B7-homolog 3，又称 CD276）是 B7 家族蛋白重要的免疫检查点分子，与肿瘤的增殖、转移和耐药相关，导致患者预后不良。B7-H3 在正常组织中低表达，但在多种肿瘤组织中高表达。在 NSCLC 中，B7-H3 阳性率为 74%；SCLC 患者中，约 65% 的患者为 B7-H3 过表达。

I/II 期 DS7300-A-J101 研究入组 B7-H3 表达未经筛选的晚期实体瘤患者，接受 DS-7300 后线治疗。其中 SCLC 亚组经确认 ORR 达 53%，鳞状 NSCLC 亚组经确认 ORR 为 40%^[20]。由此可见，对于接受过多线治疗的 SCLC 和 NSCLC 患者，DS-7300 均具有令人鼓舞的疗效。未来期待在更大样本量的研究中进一步探索 DS-7300 治疗的获益，从而为临床应用提供指导和依据。

ARTEMIS-001 是一项多中心、开放标签I期首次人体临床试验，评估 B7-H3 ADC 药物 HS20093 治疗 SCLC 的疗效。结果显示，HS20093 治疗 ORR 为 63.6%，中位 PFS 为 4.7 个月，3 个月 PFS 率达 72.7%^[21]。目前正在多种晚期实体瘤类型中探索 8.0～12.0 mg/kg 剂量下 HS-20093 的有效性和安全性，值得期待。

内容策划：牛艳红

内容审核：文思宁

题图来源：图虫创意

参考文献