专栏名称: 大叔快评

肿瘤学临床研究及制药企业研发评述

奥希替尼所致间质性肺疾病（ILD）的研究进展

大叔快评 · 公众号 · · 2024-09-08 10:24

正文

定义和发病机制

EGFR-TKI 所致间质性肺疾病（ ILD ）是一种药物相关性肺损伤，表现为肺间质和肺泡的炎症和纤维化。它是 EGFR-TKI 治疗过程中一种罕见但潜在致命的不良反应。 EGFR-TKI 所致 ILD 的确切发病机制尚不完全清楚，可能涉及以下几个方面，（ 1 ）直接肺毒性： EGFR-TKI 可直接损伤肺泡上皮细胞和内皮细胞；（ 2 ）免疫介导的损伤： EGFR-TKI 可能诱导 T 细胞活化，产生自身抗体，引起免疫介导的肺损伤；（ 3 ）氧化应激： EGFR-TKI 可增加活性氧簇的产生，导致氧化应激和细胞损伤；（ 4 ）肺修复障碍： EGFR 参与肺损伤修复， EGFR-TKI 抑制 EGFR 可能影响肺组织的正常修复；（ 5 ）遗传易感性：某些基因多态性可能增加患者发生 EGFR-TKI 相关 ILD 的风险 ^{【1,2,3,4】} 。

临床症状

EGFR-TKI 所致 ILD 的主要临床症状常见以咳嗽（以干咳为主）起病，伴或不伴有渐进性加重的呼吸困难和发热。（ 1 ）咳嗽： 82%-90% 的患者有不同程度的干咳或有少量粘痰；（ 2 ）呼吸困难：多数患者表现为隐匿起病，渐进性，活动后呼吸困难；（ 3 ）发热：以低热更为常见，容易与肺部感染相混淆；（ 4 ）通常没有肺外表现，但可有一些伴随症状，如食欲减退、消瘦、乏力等；（ 5 ）最终可导致严重的双肺纤维化（蜂窝肺），引起呼吸衰竭、肺心病、心功能不全查体可闻及双下肺吸气末捻发音或湿啰音。肺功能检查为限制性通气功能障碍和弥散功能降低、可伴低氧血症 ^【1】。

CT 表现模式分类

EGFR-TKI 所致 ILD 具有多种组织学类型和不同的胸部 HRCT 影像特征 ^【2】。

（1）非特异性间质性肺炎（ NISP ）模式。表现为斑片状或弥漫性磨玻璃影，一般主要分布在肺野周围和下肺区 , 而且双侧对称。随着病情进展，出现肺间质纤维化改变，包括网状，牵拉性支气管扩张和周边受累。

（2）机化性肺炎（ OP ）模式。表现为双肺斑片影 , 以肺野周围及支气管血管束周围分布为主。可能表现为反晕征（病灶中心呈磨玻璃样密度影，周围表现为环状或新月形高密度条带）。

（3）过敏性肺炎（ HP ）模式。表现为多发边界不清的小叶中心结节，或伴有双侧磨玻璃影，或伴有马赛克征（异常透光区和斑片状的磨玻璃密度影镶嵌存在）。

（4）弥漫性肺泡损伤（ DAD ）模式。表现为双侧弥漫性磨玻璃影，伴有气腔实变和牵拉性支气管扩张，随病情进程（渗出期，增生期和纤维化期）而变化。

（5）单纯性肺嗜酸细胞增多症（ SPE ）模式。表现为单侧或双侧肺多处不连续的实变或磨玻璃影，一般症状轻微，病程呈自限性，预后良好。

严重程度分级

参考 CTCAE 5.0 的肺炎分级标准：

1 级：无症状；仅有临床或诊断观察；无需干预

2 级：有症状；需要医疗干预；影响工具性日常生活活动

3 级：严重症状；影响自理能力；需要氧疗 *

4 级：危及生命；需要紧急干预

5 级：死亡

* 《实体瘤中靶向药所致间质性肺病管理的复旦大学附属肿瘤医院标准》认为 CTCAE 5.0 3 级的定义中“需要吸氧”容易受到主观因素干扰，为此建议在静息状态下测定氧饱和度或氧分压，低于标准（ SpO ₂ <88% 或 PaO ₂ ≤ 55 mmHg ）则认为患者属于“需要吸氧”，如高于标准即便进行吸氧治疗仍不考虑判定为“需要吸氧”，即不符合 3 级的定义 ^【4】。

奥希替尼所致 ILD 的发生情况

※发生率

奥希替尼的几个重要三期临床研究中的 ILD 发生情况 ^{【5,6,7,8,9,10,11,12】} ：

（1）ADAURA 研究（ IB-IIIA 期 EGFR Del19/L858R 突变 NSCLC 术后辅助治疗），奥希替尼组中 3% 的患者出现 ILD ，均为 1-2 级。
（ 2 ） LAURA 研究（ III 期不可手术 EGFR Del19/L858R 突变 NSCLC 放化疗后维持治疗），奥希替尼组中 8% （ 11/143 ）的患者出现 ILD ， 9 例 1-2 级， 2 例（ 2% ） 3 级。
（ 3 ） FLAURA 研究（一线治疗转移性 EGFR Del19/L858R 突变 NSCLC ），奥希替尼组中 3.9% 的患者出现 ILD ， 3-4 级 2.2% 。其中日本患者出现 ILD 的比例为 12.3% ， 3 级以上 2% ；中国患者出现 ILD 的比例为 3% ，均为 3 级。

（ 4 ） AURA3 研究（二线治疗 EGFR T790M 阳性转移性 NSCLC ），奥希替尼组中 3% 的患者出现 ILD ，除了 2 例（ 1% ） 5 级之外，其它均为 1-2 级。

（ 5 ） FLAURA2 研究（一线治疗局部晚期或转移性 EGFR Del19/L858R 突变 NSCLC ），奥希替尼联合培美曲塞和铂类组中 9 例（ 3% ）的患者出现 ILD ，其中 1-2 级 7 例， 3 级 1 例， 5 级 1 例，奥希替尼组中 10 例（ 4% ）的患者出现 ILD ，其中 1-2 级 5 例， 3 级 4 例， 4 级和 5 级各 1 例。

※主要模式类型和预后

一项奥希替尼在日本上市后的安全性调查研究（ NCT02756039 ） ^【12】， 2016 年 3 月 28 日至 2018 年 8 月 31 日间，奥希替尼二线或二线后治疗不可手术或复发性 EGFR 突变 NSCLC ， 3578 例日本患者中有 245 例（ 6.8% ）发生 ILD ， ILD 首次发生的中位时间为 63.0 天（范围 :5-410 天）， 1-2 级 57.6% ， 3-5 级 42.4% 。 245 例 ILD 患者中， 75 例（ 30.6% ）完全恢复， 116 例（ 47.3% ）好转， 17 例（ 6.9% ）持续存在， 3 例（ 1.2% ）有后遗症恢复， 22 例（ 10.3% ）死亡。

214 例 ILD 患者中，弥漫性肺泡损伤（ DAD ）模式 11.7% ，机化性肺炎（ OP ）模式 41.1% （外周优势型 30.4% ，多发斑片状 10.7% ），淡浸润模式 ^* 38.3% （均匀型 14.0% ，非均匀型 24.3% ），其它 3.7% ，不可评估 5.1% ，见图 1 。

* 淡浸润模式（ Faint infiltration pattern ）的定义：弥漫性、淡薄且均匀或不均匀的毛玻璃样改变，伴或不伴有小叶中心性结节。通常不伴有明显的肺容积丢失。常见于药物相关性肺损伤的早期阶段。 CT 表现与急性过敏性肺炎（ HP ）模式类似 ^【13】。

本研究中 DAD 模式 ILD 的死亡率为 56% ，非 DAD 模式 ILD 的死亡率为 4.5% 。

※TAPOs

一过性无症状肺部密度增高影(Transient Asymptomatic Pulmonary Opacities,TAPOs)是一种在奥希替尼治疗期间出现的特殊良性表现，患者通常无症状，不伴有血氧饱和度下降，会在继续用药的情况下自行消退 ^{【14,15,16,17,18】} 。

如图2所示，TAPOs根据胸部CT影像表现可分成以下几类：（1）隐源性机化性肺炎（COP）模式，如多灶性浸润区域或亚段/支气管周围分布的结节；（2）单纯性肺嗜酸细胞增多症（SPE）模式，如短暂和迁移性实变区域伴外周嗜酸性粒细胞增多；（3）结节型。

有部分患者的TAPOs会复发，甚至多次。对于同一患者而言，如果出现多次TAPOs，后续的TAPOs在CT上的表现往往与第一次出现时的表现相似，但具体的位置、大小或数量可能会有所不同。

TAPOs的发生率，中位发生时间和持续时间见表1。

目前仍不清楚TAPOs是否特定于奥希替尼治疗的患者，临床上与低级别ILD和其它肺部疾病进行鉴别诊断仍存在挑战，如果这种CT影像发现是无症状和局部性的，且没有疾病进展的证据，继续使用奥希替尼并密切监测是合理的。

※高危因子
既往ILD病史、吸烟史、高龄、慢性阻塞性肺疾病(COPD)史和近期免疫治疗史是奥希替尼治疗期间发生ILD的高危因子 ^{【12，19】} 。

TATTON研究，奥希替尼联合度伐利尤单抗组有35%（12/34）的患者发生ILD，其中3-4级5例，1-2级7例，经治疗后均恢复或开始恢复，无患者死于ILD ^【20】。

CAURAL研究，12名患者接受了奥希替尼联合度伐利尤单抗治疗,有1例患者发生2级ILD ^【21】。

NCT02756039 研究 ^【12】，奥希替尼治疗期间，没有纳武利尤单抗治疗史的患者中,ILD发生率为5.7%(188/3291)；有纳武利尤单抗治疗史的患者中,ILD发生率为15.0%(43/287),在纳武利尤单抗停药后1个月内开始奥希替尼治疗的患者中,ILD发生率最高27.8%(20/72),ILD发生率随着时间间隔的增加而降低,见图3。

A. J. Schoenfeld 等人的一个回顾性研究 ^【 ²² ^】， 41 例 NSCLC 患者使用 PD-1/PD_L1 抑制剂后序贯奥希替尼，中位间隔时间 61 天，有 4 例发生 3 级 ILD ，间隔时间和 ILD 发生时间分别为 29 天 /24 天， 23 天 /15 天， 22 天 /167 天， 314 天 /15 天，激素治疗均有效。另有 29 例 NSCLC 患者使用奥希替尼后序贯 PD-1/PD_L1 抑制剂，中位间隔时间 5 天，无患者发生 ILD 。

分级管理

※ 奥希替尼说明书

对于有症状性 ILD 病史的患者，不推荐使用奥希替尼。
在所有接受奥希替尼治疗的患者中，应密切监测提示 ILD 的肺部症状，包括呼吸困难、咳嗽和发热等。如果出现上述症状，应立即对患者进行评估，排除其他可能的病因（如肺部感染、肺栓塞等）。对于疑似但未确诊的 ILD ，应暂停奥希替尼治疗，进行进一步评估。对于任何级别的 ILD ，一旦确诊，应立即永久停用奥希替尼。根据 ILD 的严重程度采取适当的治疗措施。

※专家共识

抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识（ 2022 年）

1 级 : （ 1 ）密切监测；（ 2 ）如果恶化，按 2 级或 3-4 级治疗；
2 级 : （ 1 ）暂停 TKI 治疗，直至 ILD 降至≤ 1 级；（ 2 ）激素治疗，起始泼尼松龙剂量为 0.5 ～ 1mg/ （ kg∙d ）或等效药物，持续 2 ～ 4 周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少６周；（ 3 ）胸部ＣＴ±支气管镜和 BALF （支气管肺泡灌洗液）；（ 4 ）可考虑氧疗；
3-4 级 : （ 1 ）建议永久停用 TKI 治疗；（ 2 ）立即开始激素治疗：泼尼松龙 1 ～ 2mg/ （ kg∙d ）或等效药物；如为 4 级，考虑甲泼尼龙（静脉） 500 ～ 1000mg/d 冲击治疗３天，后续泼尼松龙（口服） 1 ～ 2mg/ （ kg∙d ）或等效药物，持续 2 ～ 4 周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少８周；（ 3 ）胸部 CT ±支气管镜和 BALF ；可考虑经验性抗感染治疗；（ 4 ）氧疗±机械辅助通气。

※激素选用和注意事项
常见糖皮质激素见表2，短效糖皮质激素其抗炎效力弱，作用时间短，水钠潴留不良反应明显；长效糖皮质激素HPA轴抑制作用长而强，不宜长期使用；治疗药物性相关ILD最常用的糖皮质激素是泼尼松（prednisone）或泼尼松龙（prednisolone）和甲泼尼龙(甲基泼尼松龙,methylprednisolone），但目前对于理想的糖皮质激素治疗剂量及疗程尚无充足的循证医学证据 ^{【1，2，3，4】} 。

大剂量、长疗程的激素治疗主要的风险为：（ 1 ）诱发和加重感染，使用时需警惕感染，一旦有相关证据及时加用抗生素；（ 2 ）消化性溃疡，建议加用胃黏膜保护剂或抑酸药；（ 3 ）医源性肾上腺皮质功能亢进，需注意低血钾、水肿、高血压、高血糖，还表现为向心性肥胖，满月脸、皮肤紫纹、痤疮、多毛、乏力等。这些副反应多在停药后可以逐渐地自行消失或减轻；（ 4 ）可能引起骨质疏松与自发性骨折，长期使用者不论剂量大小，均应常规补充钙盐及维生素 D 制剂，必要时加用二磷酸盐制剂；（ 5 ）突然停药，则可能出现肾上腺皮质功能不全的撤药反应，因此需要注意逐渐减量 ^【 ²³ ^】。

激素的减药和撤药遵循“先快后慢”原则：（ 1 ）激素疗程在 7 d 之内者，可以直接停药，而超过 7d 者，则需要先减药后撤药；（ 2 ）泼尼松 30 mg/d × 2 周者，可以每 3 ～ 5 d 减少泼尼松 5 mg/d 的剂量；（ 3 ）泼尼松 50mg/d × 4 ～ 8 周者，则需要每 1 ～ 2 周减少泼尼松 5 mg/d 的剂量，至 20 mg 左右后每 2 ～ 4 周减 5 mg 。若在减药过程中病情反复，可酌情增加剂量 ^{【

23} ^】。

EGFR TKI 导致 ILD 后的再次使用

※ EGFR TKI 使用模式的影响

CS ‑ Lung ‑ 005 是一项日本多中心、回顾性研究 ^【 ²⁴ ^】，调查了 EGFR 突变局部晚期或转移性 NSCLC 患者在 EGFR TKI 导致 ILD 后的再次使用情况。

（ 1 ）患者基线特征：平均年龄 71 岁，男性 43% ，吸烟史 50% ，腺癌 95% ， EGFR Del19 27 例， L858R 28 例， T790M 1 例。
第一次发生 ILD 时使用的 EGFR TKI ：吉非替尼 6 例，厄洛替尼 8 例，阿法替尼 8 例，奥希替尼 36 例。 ILD 中位发生时间 61 天。 CTCAE 分级： 1 级 26 例， 2 级 20 例， 3 级 11 例， 4 级 1 例。 CT 表现分类： DAD 模式 4 例，非 DAD 模式 53 例（包括 HP 11 例， OP 23 例， AEP 8 例， NSIP 4 例，其它 7 例，未分类 1 例）。 30 例患者使用了激素治疗 ILD ，其中 8 例采用了大剂量脉冲方式。

缩写：过敏性肺炎（ HP ）、机化性肺炎（ OP ）、急性嗜酸性肺炎（ AEP ）、非特异性间质性肺炎（ NSIP ）。
（ 2 ）第二轮 EGFR TKI ：有 17 例患者仍在使用激素（第 1 天时的泼尼松龙剂量：2.5mg,5mg,10mg,15mg和20mg+各3例，20mg2例），再挑战 EGFR TKI ：吉非替尼 15 例（其中 3 例与上次同药），厄洛替尼 15 例（其中 3 例与上次同药），阿法替尼 12 例，达可替尼 1 例，奥希替尼 15 例（其中 11 例与上次同药）。

有 13 例患者在第一次 EGFR TKI 再挑战时发生 ILD ，发生率为 22.4% 。使用的再挑战 EGFR TKI ：吉非替尼 4 例，厄洛替尼 3 例，阿法替尼 2 例，奥希替尼 4 例。 ILD 中位发生时间 66 天。 CTCAE 分级： 1 级 3 例， 2 级 6 例， 3 级 5 例， 4 级 0 例。 CT 表现分类： DAD 模式 0 例，非 DAD 模式 13 例（包括 HP 3 例， OP 5 例， AEP 1 例， NSIP 2 例，其它 2 例）。 9 名患者接受了激素治疗，其中 4 名患者接受了脉冲治疗。 4 名 3 级 ILD 患者中， 3 名改善， 1 名在接受激素治疗期间因肿瘤进展而死亡。

年龄、吸烟史、体力状态、从初次 ILD 到 TKI 再使用的时间、合并使用激素等因素与 ILD 复发无显著相关性。 TKI 的使用模式（首次使用还是再次使用）与 ILD 复发有显著相关性，见表 3 。

13 例 ILD 复发患者与 45 例无 ILD 复发患者的临床疗效对比：客观缓解率 45%vs58% ，疾病控制率 91%vs95% ，中位无进展生存期 4.6 月 vs11.1 月，中位总生存期 91.1 个月 vs 84.8 个月。

（ 3 ）第三轮 EGFR TKI ：共 12 例患者，其中 2 例在第二轮时发生过 ILD ，见表 4 。使用的再挑战 EGFR TKI ：厄洛替尼 2 例（其中 1 例联合雷莫芦单抗），阿法替尼 1 例，达可替尼 3 例，奥希替尼 6 例。 4 例（ 33% ）复发 ILD ： 1 例 3 级 AEP （阿法替尼首次使用）， 1 例 2 级 AEP （奥希替尼首次使用）， 1 例 3 级 DAD （奥希替尼间隔使用）， 1 例 2 级 HP （奥希替尼首次使用）。

※轻-中度ILD的奥希替尼再挑战
（ 1 ） Mihoko Imaji 等人开展了一项日本多中心的回顾性研究 ^【 ²⁵ ^】，共纳入 33 例在奥希替尼治疗期间发生 ILD 的 EGFR 突变 NSCLC 患者，中位年龄 71 岁， 58% 为女性， 52% 从不吸烟， 85% 患者 ECOG PS 为 0-1 分，腺癌 100% ， EGFR 突变类型： L858R 45%, 19Del 48% ，罕见突变 6% ， 2 例 COPD ， 85% 为 IV 期。 ILD 发生中位时间为 3.5 月， CTCAE 分级： 1 级 26 例， 2 级 18 例， 3 级 1 例。 CT 表现分类： DAD 模式 1 例， HP 4 例， OP 11 例， SPE 16 例， NSIP 1 例。其中 5 例患者接受了激素治疗。

见图 4 ， 21 例患者连续使用奥希替尼， 12 例患者经短暂停药（中位时间 0.9 月）后继续使用奥希替尼。中位随访时间 16.9 月，共 5 例（ 15% ）患者复发 ILD ，中位发生时间 2.6 月， 1 级 SPE 2 例（之前均为 1 级 SPE ）， 1 级 OP 1 例（与之前相同）， 2 级 OP 2 例（之前为 2 级 HP 和 2 级 NSIP ，均经 0.3mg/d 泼尼松龙治疗）。

（ 2 ） Osi ‑ risk Study TORG ‑ TG2101 是一项日本的多中心回顾性研究 ^【 ²⁶ ^】， 124 例 EGFR 突变 NSCLC 患者经一线奥希替尼治疗后发生 ILD ，其中 4 例失访， 33 例支持治疗或死亡， 41 例二线化疗（其中有 22 例接受三线 EGFR TKI 治疗，包括 3 例奥希替尼再挑战， 5 例吉非替尼， 5 例厄洛替尼， 9 例阿法替尼）， 46 例二线 EGFR TKI （ 19 例奥希替尼再挑战， 16 例吉非替尼， 4 例厄洛替尼， 7 例阿法替尼）。

共有 68 例患者接受了二线和二线后 EGFR TKI 治疗，其中奥希替尼再挑战 22 例，其它 EGFR TKI 46 例。这 68 例患者的中位年龄 72 岁， 62% 女性， 56% 无吸烟史， PS 评分 0-1 分 88% ， 97% 腺癌， EGFR Del19 52% ， L858R 44% ， 63% 为 IV 期，一线奥希替尼治疗引起的 ILD 中位发生时间 56.5 天， CTCAE 分级： 1 级 30 例（ 44.1% ）， 2 级 24 例（ 35.3% ）， 3 级 14 例（ 20.6% ）； CT 表现分类： OP 34 例， HP 18 例， DAD 6 例， NSIP 3 例，其它 7 例； 35 例接受了激素治疗。有 19 例复发 ILD ， CTCAE 分级： 1 级 10 例（ 52.6% ）， 2 级 5 例（ 26.3% ）， 3 级 4 例（ 21.1% ）； CT 表现分类： OP 10 例， HP 5 例， DAD 2 例， NSIP 1 例，其它 1 例。

87 例接受二线治疗的患者中，奥希替尼再挑战组（ n=19 ）的 ILD 复发率 47.4% ，第 1-2 代 EGFR TKI 组（ n=27 ）的 ILD 复发率 15% ，化疗组（ n=41 ）的 ILD 复发率 7.3% 。

本研究的奥希替尼再挑战患者的

奥希替尼所致间质性肺疾病（ILD）的研究进展

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