国自然申报的临床选题，如何跳出套路做出特色？

面对越来越卷的科研形势和国自然局面，大家在研究选题的时候似乎除了新热点，已经没有可以体现创新或者特色的角度了， 从而导致项目的框架大同小异，各项研究之间也只是分子和热点的差别，这样就很难有区分度，最后只能拼代表作或者运气 。但是，科研的本质在于探索，每项研究应该都是不同的，不能用同样的套路和框架来界定一项研究的创新性和临床价值。因此，今天我来抛砖引玉， 从肿瘤研究的临床选题角度，探讨一下如何跳出常规的套路，从临床选题上就做出特色。

我们先看两种比较常见的研究套路。

研究套路 1 ：以肿瘤细胞本身的热点表型为主的课题

研究框架 ： F 因素诱导 A 基因表达激活 B 通路调控 C 细胞表型促进肿瘤发生发展。

其中 A 基因一般为新分子， C 表型为某个热点表型，比如线粒体自噬、铜死亡等，临床问题一般是肿瘤的发生发展、转移、耐药等问题。

研究套路 2 ：以肿瘤和微环境交互为主要特点的研究

研究框架一般分为 a 肿瘤 — 微环境 ； b 微环境 — 肿瘤 和 c 微环境 1- 微环境 2 等，如 ：

a. A 基因通过影响肿瘤细胞免疫原性（或者免疫检查点）逃避免疫识别和杀伤；

b. 肿瘤相关巨噬细胞分泌蛋白 A 诱导肿瘤细胞伪足形成增加侵袭迁移能力；

c. 肿瘤相关成纤维细胞通过代谢物 A 诱导 CD8+T 细胞耗竭，从而抑制抗肿瘤免疫。

这两种套路是大家做的比较多的，创新点一般放在新基因、新热点、新细胞亚群、新作用方式上，我们都非常熟悉了，就不展开说了。

下面我们回归正题，从三个角度展开说： 特殊分型、并发症和风险因素 。

一、特殊分型：神经内分泌肿瘤

基本介绍

神经内分泌肿瘤（ Neuroendocrine Tumors, NETs ）是一类 起源于神经内分泌细胞的肿瘤 ，具有高度的异质性，可发生在身体的多个部位，包括 肺、胃肠道和胰腺 等。 NETs 根据其是否分泌激素及产生激素相关症状，可分为功能性和非功能性两大类。功能性 NETs 约占 20% ，它们可以分泌激素并引起相应的临床症状，如 胰岛素瘤可导致低血糖症状，胃泌素瘤则可能引起卓 - 艾综合征 等。

NETs 的诊断通常包括血液生化检测、影像学检测、组织学活检及大体病理学检查等。常用的循环标志物有嗜铬粒蛋白 A （ CgA ）和神经元特异性烯醇化酶（ NSE ）， 但它们的敏感性和特异性并不高。 对于功能性 NETs ，可通过检测特定激素或激素代谢产物协助诊断。此外， 免疫组织化学检测神经内分泌标志物如突触素（ Syn ）和 CgA 等，也是诊断的重要手段 。治疗 NETs 的策略包括手术干预、系统治疗和局部治疗等。

研究案例

FOXA2 drives lineage plasticity and KIT pathway activation in neuroendocrine prostate cancer. Cancer Cell. 2022 Nov 14;40(11):1306-1323.e8.

研究于 2022 年 11 月 14 日发表于 Cancer Cell 期刊，研究主要通过单细胞多组学分析的研究策略，发现 FOXA2 在神经内分泌前列腺癌中调控细胞系可塑性和 KIT 信号通路激活 。

在本研究中，研究团队通过单细胞 RNA 测序（ scRNA-seq ）、单细胞染色质可及性测序（ scATAC-seq ）、 ChIP-seq 等研究方法，开展了对前列腺癌细胞系转变的深入研究，研究主要发现了 FOXA2 能够直接促进神经内分泌前列腺癌细胞中 Kit 基因的表达、 FOXA2 的表达受雄激素剥夺诱导显著上调、以及 KIT 途径的药理学抑制能显著抑制神经内分泌前列腺癌肿瘤生长等现象 。

二、并发症：肿瘤相关脑积水

前期我们也已经介绍了 肿瘤相关恶病质 的研究（ 肿瘤口“另类”赛道，恶病质研究指南：2023-24年高分文章汇总，代谢指标这样选！ ），这次我们先看肿瘤相关恶病质的案例，再看看另外一个主题 —— 肿瘤相关脑积水 。

2.1 肿瘤相关恶病质

基本介绍

肿瘤相关恶病质（ Cancer-associated Cachexia ）是恶性肿瘤患者常见的并发症，表现为 全身代谢紊乱、肌肉和脂肪的进行性消耗、体重下降以及全身脏器功能衰竭 ，严重影响患者的生活质量和治疗效果。我国肿瘤患者的恶病质患病率较高， I 期到 IV 期肿瘤患者的恶病质患病率从 27% 到 41% 不等，整体患病率高达 37% 。肿瘤恶病质的发病背景复杂，目前缺乏统一的治疗标准，临床治疗通常采用个体化多学科综合治疗模式，包括营养治疗、心理支持、药物干预等 。

恶病质的发病机制包括 代谢失调、脂肪和蛋白质分解增加以及神经内分泌失调 。体重减轻是恶病质的典型表现，但体重下降并不能完全反映恶病质的病理生理改变和临床影响。根据 2011 年的国际共识，恶病质分为前恶病质期、恶病质期和难治性恶病质期三个阶段 。

研究案例

LCN2 secreted by tissue-infiltrating neutrophils induces the ferroptosis and wasting of adipose and muscle tissues in lung cancer cachexia. J Hematol Oncol. 2023 Mar 27;16(1):30.

研究于 2023 年发表在 Journal of Hematology & Oncology 期刊，研究主要通过建立肺癌恶病质（ cachexia ）的小鼠模型和分析人类肺癌样本的血清蛋白水平等研究策略，发现 LCN2 在肺癌恶病质中的表达水平与恶病质进展相关，并能诱导脂肪和肌肉组织的铁死亡（ ferroptosis ）及消耗。

研究团队通过蛋白质组学分析、 ELISA 、免疫组织化学、流式细胞术、脂质 ROS 分析、定量 PCR 和 RNA 测序等研究方法，开展了对肺癌恶病质中 LCN2 表达水平及其在组织消耗中作用的研究，研究主要发现了 LCN2 在恶病质组织中的表达水平增加、 LCN2 能诱导 3T3-L1 脂肪细胞的铁死亡、以及组织浸润中性粒细胞（ TI-Neu ）是恶病质组织中 LCN2 的主要来源 。

2.2 肿瘤相关脑积水

基本介绍

肿瘤相关脑积水（ Tumor-Associated Hydrocephalus, TAH ）是一种常见的严重并发症， 通常与脑肿瘤的发生和发展有关 。它可能由多种因素引起，包括 肿瘤的机械压迫导致脑脊液（ CSF ）流动受阻，或者肿瘤细胞直接影响脑脊液的产生和吸收平衡 。相关发病机制有： 机械性阻塞、炎症反应、肿瘤细胞分泌影响 CSF 动态平衡的因子（如 VEGF ）等 。

研究案例

Choroid plexus mast cells drive tumor-associated hydrocephalus. Cell. 2023 Dec 21;186(26):5719-5738.e28.

研究于 2023 年 12 月 21 日发表于 Cell 期刊，研究主要通过单核 RNA 测序、空间转录组学、遗传命运追踪以及颅内特异性基因敲除等研究策略，发现了 脉络丛肥大细胞在肿瘤相关脑积水（ TAH ）中通过胰蛋白酶 -PAR2-FoxJ1 途径破坏脉络丛上皮纤毛，导致脑脊液分泌增多的现象 。

在本研究中，研究团队通过单核 RNA 测序（ snRNA-seq ）、空间转录组学、免疫组织化学、流式细胞术、遗传命运追踪、颅内特异性基因敲除以及药物干预等研究方法，开展了对 脉络丛肥大细胞（ CPMCs ）在 TAH 中作用机制的研究 ，研究主要发现了 CPMCs 数量在 TAH 期间显著增加、 CPMCs 通过胰蛋白酶影响脉络丛上皮细胞纤毛结构和功能、以及在人类脑脊液中检测到与 TAH 临床严重程度相关的胰蛋白酶水平等现象 。

三、风险因素：肥胖相关肿瘤

基本介绍

肥胖被认为是多种癌症的风险因素，包括乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、肾癌和食管癌等。 肥胖可能导致慢性炎症、激素水平失衡和代谢紊乱，这些因素可能促进肿瘤的发生和发展。 肥胖的肿瘤微环境（ TME ）可能通过 改变免疫细胞的行为、促进血管生成和提供肿瘤细胞生长所需的营养，来支持肿瘤的发展 。尽管肥胖可能会影响免疫系统的功能， 但在某些情况下，肥胖患者可能对免疫检查点阻断（ ICB ）疗法有更好的响应，这一现象被称为 “ 肥胖悖论 ” 。

研究案例

Obesity-related T cell dysfunction impairs immunosurveillance and increases cancer risk. Nat Commun. 2024 Apr 2;15(1):2835.

研究于 2024 年 3 月 28 日发表于 Nature Communications 期刊，研究主要 通过使用饮食诱导的肥胖小鼠模型 (DIO) 并结合细胞免疫分析的研究策略，发现肥胖相关的 T 细胞功能障碍损害了免疫监视并增加了癌症风险 。

研究团队通过单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 、流式细胞术、肿瘤免疫疗法以及化学致癌剂诱导的肿瘤模型等研究方法，开展了肥胖对肿瘤浸润性 CD8+ T 细胞反应影响的研究，研究主要发现 肥胖小鼠中 CD8+ T 细胞的功能受损、饮食干预可以恢复 T 细胞功能和改善对免疫疗法的反应、肥胖环境中受损的免疫编辑增强了肿瘤的免疫原性 。

最后，我们通过三个案例，分别从特殊病理分型、并发症和风险因素三个角度对尽量从临床选题上拓展了肿瘤研究的多样性， 当然这个角度完全可以拓展到其它领域，希望能抛砖引玉帮到大家。

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