【NEJM】“广谱抗癌药”PD-1抑制剂：治疗纵隔灰区淋巴瘤有效

纵膈灰区淋巴瘤介于结节硬化型霍奇金淋巴瘤与原发纵隔大B细胞淋巴瘤之间，其临床特征、形态学、细胞遗传学及分子生物学介于两者之间。约61%的纵膈灰区淋巴瘤患者具有染色体9p24.1区域（PD-L1、PD-L2）的拷贝数异常改变，提示PD-1途径的异常可能参与了纵隔灰区淋巴瘤的发生发展。下面研究者报道了3例PD-1抑制剂成功治疗复发难治纵隔灰区淋巴瘤的案例。

第1位患者（病例1）是一位18岁的女性，纵隔包块活检提示纵隔灰区淋巴瘤（CD20、CD30、CD15阳性），在接受了DA-EPOCH-R（剂量调整的VP-16、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素联合美罗华）治疗之后仅取得了部分缓解， 随后这位患者接受了挽救性的放疗，但是不幸的是，在放疗结束6周之后，该患者的疾病出现了进展。随后，该患者接受了PD-1抑制剂pembrolizumab的治疗，并取得了完全代谢缓解（即PET-CT结果正常，图1A），患者在接受pembrolizumab治疗235天之后接受了异基因造血干细胞移植。荧光原位杂交（FISH）显示该患者具有PD-L1、PD-L2的重排（图1B）。

第2位患者是一位76岁的男性，他经气管隆突下淋巴结活检诊断为灰区淋巴瘤（CD30，PAX5阳性， CD20、CD10、CD15阴性）。其接受DA-EPOCH-R方案后取得了部分缓解，但疾病随后出现进展。随后，他接受了pembrolizumab治疗，并取得了完全代谢缓解，在治疗后381天，该患者仍然处于完全缓解状态（图1C）。FISH检测显示PD-L1/PD-L2基因出现扩增，有69%的细胞至少具有6个基因拷贝（图1D）。

第3位患者是一位80岁的女性，她经腋下淋巴结活检被诊断为纵隔灰区淋巴瘤（CD20、CD30、CD15阳性），尽管接受DA-EPOCH-R方案后取得了完全缓解，疾病还是出现了复发，在使用CD30单抗；美罗华、吉西他滨、奥沙利铂，以及纵隔放疗挽救治疗之后再次出现进展。在接受nivolumab治疗后，患者取得了完全代谢缓解，在治疗后161天后患者仍处于缓解状态（图1E）。免疫组化显示PD-L1在细胞膜上有表达（图1F）。

A，C，E三幅图显示3位患者在接受PD-1抑制剂后原有的高代谢病灶消失。B图提示PD-L1/PD-L2基因出现了重排，D图提示PD-L1/PD-L2基因出现扩增，F图显示肿瘤细胞膜上有PD-L1表达。

具有染色体9p24.1扩增的患者，使用PD-1抑制剂治疗有效，这在经典型的霍奇金淋巴瘤中得到了最好的体现。通过FISH检测可以发现，97%的经典型霍奇金淋巴瘤具有PD-L1/PD-L2的扩增，2%的患者具有这个位置的重排。Pembrolizumab、nivolumab治疗难治复发的经典型霍奇金淋巴瘤缓解率很高，但是在原发纵隔大B细胞淋巴瘤中效果却不尽如人意。最近的研究显示，纵隔灰区淋巴瘤可能更接近于经典型霍奇金淋巴瘤而不是纵隔大B细胞淋巴瘤。所以，这些结果提示，对于比经典型霍奇金淋巴瘤或原发纵隔大B细胞淋巴瘤更难治的纵隔灰区淋巴瘤，PD-1抑制剂可能可以取得不错的治疗效果。

9p24.1拷贝数改变在纵隔淋巴瘤内发生率很高，这也决定了纵隔淋巴瘤对PD-1途径的依赖性。这3例报道为PD-1抑制剂治疗难治复发的纵隔灰区淋巴瘤提供了证据，当然，由于病例数较少，仍需要更多数据去证实这个结论。

点评

这篇研究为纵隔灰区淋巴瘤的二线治疗提供了一个可能的途径。肿瘤的生物学特性往往决定了其对不同治疗的反应性，纵隔灰区淋巴瘤中PD-1途径的异常为在这种肿瘤中使用PD-1抑制剂提供了依据，初步的结果也显示了这种疗法的有效性。由于目前病例数依然较少，得出一个结论还为时过早，但是对于纵隔灰区淋巴瘤这种比较罕见的肿瘤，其临床试验的开展是具有一定难度的。不管怎样，近年来我们见证了PD-1抑制剂一路高歌披荆斩棘，下面它还会取得怎样的惊人效果，临床医生又该如何优化它的使用，让我们拭目以待把。

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