【国信医药|公司深度】贝瑞基因：肿瘤早筛，蓄势待发-200407

分析师：朱寒青 S0980519070002

谢长雁 S0980517100003

估值与投资建议

我们将公司业务按照生育健康、肿瘤业务、外显子测序等重点管线未来十年的收入、盈利进行预测，并采取绝对估值和相对估值两种方式进行估值。生育健康领域随着渗透率提升、新产品推出，整体维持稳定增长，峰值销售约30亿元；肿瘤检测业务由肿瘤早筛和肿瘤伴随诊断两部分组成，峰值销售合计约65亿元；外显子测序领域目前公司已经有一定收入，未来还有广泛的临床应用场景，预计峰值销售在34亿元。1）绝对估值：采取FCFF折现方法，WACC=10.73%，永续增长率2%，得到公司的合理价值区间为51.27-65.20元。2）相对估值：贝瑞基因公司从发展历史、业务领域、技术路径等方面与美国生物科技公司高度相似，不同之处在于公司已经拥有一些带来利润和现金流的业务，而海外生物科技公司往往净利润为负。我们认为公司的相对估值应该从分为两个部分来进行分析，一部分是已经有利润的现有业务部分，我们对这部分估值采取和国内可比公司相对估值，得到对应市值90-101亿元，另一部分是拥有巨大潜力空间的肿瘤检测业务部分，这部分我们和海外可比公司对标 进行相对估值（估值63-138亿元），然后再进行两部分加总，得到相对估值合理范围在153-239亿元，对应股价为43.15-67.40元。综合上述绝对估值和相对估值，我们认为公司合理价值在47.21-66.30元之间。

2019-2022年预计已有产前检测业务以10%-15%的增速增长，随着后续肝癌早筛产品的推出和生育检测、外显子测序领域新产品的升级和推出，公司收入增速逐渐加快。毛利率随着产品升级而提升。销售费用率随着市场推广而增加、研发费用率也增加，管理费用基本稳定。预计2019-2022年归母净利润4.1/3.6/4.2/5.2亿，增速53%/-12%/17%/24%（由于2019年有非经常性损益9586万，导致高基数，剔除后2020年增速约在15%），当前股价对应PE 31/36/31/25x。公司作为基因测序领域的龙头企业，技术优势显著，肿瘤早筛独家产品预计2020-2021年落地，潜在空间巨大。我们综合绝对和相对估值，合理估值47.21-66.30元，距当前股价36.31元具有30%-83%溢价空间，维持“买入”投资评级。

核心假设与逻辑

第一，公司的无创产前检测业务已经市占率前二，龙头地位稳固，随着市场洗牌、 行业集中度将继续提升。产前渗透率继续提升，检测量持续增加。价格方面，老产品价格下降，但随着产品升级和新产品推出，可以抵御价格下滑风险，整体增长稳定。

第二，肿瘤早筛领域的液体活检技术壁垒高，公司肝癌早筛项目是全球规模最大、进度最快的，灵敏度和特异性指标优秀，优于传统筛查方法，也优于可比公司，项目2020年底-2021年初落地，将独享百亿级别市场。

第三，泛癌种的肿瘤伴随诊断临床需求广泛、市场空间巨大，公司是肿瘤测序领域的头部企业，随着行业注册监管的进一步明晰，市场将更加规模和成熟，公司在该领域的收入也会随之迅速增长。

与市场的差异之处

第一，市场认为基因测序行业的话语权掌握在上游仪器厂商手中，因此认为下游应用开发企业的生存空间不大，我们认为基因测序在临床应用转化方面的难度和市场空间均被严重低估，无创产前检测只是基因测序在临床应用领域的冰山一角；测序仪与下游应用的关系如同计算机的硬件CPU与软件应用的关系，未来测序技术应用会延伸到广泛的临床场景，市场空间巨大，而公司拥有成功的从技术向产品转化的经验，并且在学术和临床领域均积累口碑，具有明显的优势。

第二，市场认为基因检测市场乱象横生，以高销售费用率为驱动因素，企业之间同质化严重，我们认为基因检测的应用开发具有难度，尤其是在肿瘤早筛领域，研发存在技术壁垒、临床壁垒、资金壁垒，我们认为公司的技术积累深厚、临床试验进度超前、医疗渠道资源丰富，三者共同筑造护城河，将具有巨大的先发优势。

第三，市场对于生物科技创新类的公司的估值缺乏正确的认知，我们认为从海外市场来看，美股上的肿瘤早筛和伴随诊断类公司如Exact Sciences、Guardant Health市值一路攀升，估值在60-120亿美元，这些企业有一定收入但均未实现盈利，但市场基本按照PS给予估值。A股市场随着科创版推出、越来越多的未盈利的创新企业上市，估值体系有望和全球接轨，向纳斯达克看齐；对于研发投入巨大、未来潜力更大的生物科技类公司，我们认为应该关注企业未来的收入而非利润，对于未来的产品管线应该从PS或者DCF角度考虑估值。本文中，我们考虑到公司业务的创新属性，对于公司采用了相对估值和绝对估值两种方法进行估值：1）相对估值我们将已有业务产生的利润采用国内可比公司估值，对于肿瘤业务，由于还处于研发投入巨大的未盈利阶段，我们采用海外可比公司PS估值并折现到2020年，再将两部分估值相加；2）绝对估值法：我们对公司业务未来十年收入利润进行详细预测，并采用DCF估值折现。

股价变化的催化因素

第一，公司肝癌早筛项目作为“十三五”重大科技专项，2020年内将结题，预计2020-2021年产品落地，相关学术会议和文章中临床数据的公布将进一步增强产品落地的确定性，带来估值弹性。

第二，肿瘤伴随诊断领域相关监管政策有望明朗，将推动行业的规范发展，市场规模随之迅速扩大。

核心假设或逻辑的主要风险

第一，政策进展低于预期；

第二，研发和产品注册进度低于预期；

第三，市场推广和商业化进展低于预期。

公司成员企业福建和瑞完整继承公司原有肿瘤业务后，在全球创新的专利基因突变检测技术—cSMART技术基础上，衍生出了完整的肿瘤基因检测技术，开发出了包括cSMART2.0、capSMART-RNA、SnapShot、HomeSeq、MeCap等等在内的一系列专有技术。不断丰富肿瘤液态活检产品，涉及靶向用药检测、疗效监测、预后判断、肿瘤易感性检测、肿瘤个体化医疗等全方位检测。同时，全力投入肿瘤早诊研发项目，把实现肿瘤学检测业务由晚期检测诊断向早期、极早期筛查领域延伸作为战略发展方向。目前公司已经拥有非小细胞肺癌基因突变检测、结直肠癌基因检测、妇科肿瘤基因检测、遗传性肿瘤全外显子检测、实体瘤靶向核心基因检测、实体瘤全靶点基因检测等产品。

科普：肿瘤是一种基因病，早期诊断意义重大

癌症是中国死亡的首要原因，中国癌症死亡率高于发达国家，早期诊断率低是原因之一。 根据国家癌症中心2019年1月发布的《2015年中国恶性肿瘤流行情况分析》显示，中国2015年有新发恶性肿瘤病例392.9万，死亡233.8万，平均每8秒新增一名癌症患者，每13.5秒有一名癌症患者死亡。癌症（恶性肿瘤）已成为威胁中国人健康的第一大杀手，恶性肿瘤死因占居民全部死因的23.91%。近10多年来，恶性肿瘤的发病死亡率均呈持续上升态势，每年因恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿，防控形势较为严峻。根据《2018年全球癌症统计》，2018年全球估计有1819万癌症新发病例以及960万癌症死亡病例。中国估计有430万新发癌症病例和290万癌症死亡病例。中国癌症发病率（201.7/十万人）略高于全球平均水平（197.7/十万人），并且中国癌症的谱图正在从发展中国家向发达国家变化，与2000年相比，生活方式相关的西方化癌症（如大肠癌，前列腺癌，膀胱癌）的发病率有所上升，消化道领域癌症发病率有所下降。与美国和英国相比，中国的癌症发病率较低，但死亡率高（130.1/十万人），较英国（103.6/十万人）和全球水平（101.1/十万人）高30%，较美国（91/十万人）高40%。中国36.4%癌症相关死亡来自消化道癌症（胃癌，肝癌和食道癌），并且预后相对较差，美英这一比例为5%。中国癌症死亡率较高的原因可能有早期癌症的诊断率较低，以及临床癌症治疗策略与海外的差异。

肿瘤是一种基因病，肿瘤的发生和发展是一个长期、分阶段的、多种基因突变积累的过程 。最初的阶段是分子层面变化，由于遗传因素或者环境因素的相互作用，导致了DNA 、RNA 发生突变，然后是蛋白分子层面变化。经过数年积累，通过多次细胞分裂的过程，会有少数细胞获得无限增殖的能力，成为肿瘤细胞，如果成功逃脱免疫系统的清除，继续增殖就会发展成为肿瘤组织，进入早癌阶段，在这个阶段，部分恶性度较高的肿瘤已具有侵袭性和转移性。早癌组织经过1-3年的生长，逐渐变大，产生占位，对周围组织和神经产生压迫，让患者出现不适症状，这时已进入癌症的中晚期，肿瘤细胞侵袭血管组织，并多发转移。诊断延迟及无法获得治疗是导致全球肿瘤发病及死亡的两个重要原因。早期诊断可以改善癌症预后，极大提升治疗成功率、降低成本、避免病情复杂化。

根据WHO数据，2000-2012年，美国所有癌症类型的总体癌症发生率和死亡率均显示出明显的下降趋势。英国癌症发病率略有增加，但总体癌症死亡率在女性和男性中分别下降了约11%和15%。 美国癌症死亡率显著降低，除了其医疗科研水平提升的因素外，肿瘤筛查的大力推广也起到了至关重要的作用。

癌症早期诊断意义重大，对肿瘤进行早筛和早诊，可以更大概率地发现早期癌症，从而提高其五年生存率，降低死亡率。 根据WHO的定义，肿瘤早期筛查是指用快速、简便的测试、检查方法，从看起来健康、尚未出现症状的目标人群中筛选出极少数肿瘤高危群体。需要注意的是，筛选出的阳性者还需要其它技术手段进一步诊断。肿瘤防治的关键在于“三早”，即早期预防、早期诊断和早期治疗环节。很多肿瘤在出现症状前，已具有转移能力，等出现症状时，往往难以治疗，如果能早期筛查出高危个体，经确诊后早期治疗，具有较高的五年生存率。世界卫生组织曾指出，40%以上的癌症是可以预防的，“三早”是降低癌症死亡率的关键。以结直肠癌为例，1期肿瘤的五年生存率为95%，2期肿瘤的五年生存率为75%，3期肿瘤的五年生存率降为40%，4期肿瘤的五年生存率只有8%。所以，肿瘤的早筛早诊早治疗对提高五年生存率具有非常大的意义。但是目前早期癌症检出率极低，肿瘤的早筛和早诊还有待普及。《“健康中国2030”规划纲要》指出，要强化慢性病筛查和早期发现，针对高发地区重点癌症开展早诊早治工作，推动癌症、脑卒中、冠心病等慢性病的机会性筛查。并提出到2030年，要实现全人群、全生命周期的慢性病健康管理，总体癌症5年生存率提高15%。

目前肿瘤检测方法主要分为传统检测和基因检测两种，涵盖血清肿瘤标记物、医学影像学检查、组织活检、液体活检等方式。

液体活检是通过检测血液中的循环肿瘤细胞或循环肿瘤细胞DNA对患者肿瘤进行诊断与监测，相较组织活检有诸多优点。 肿瘤患者血液中存在少量循环肿瘤细胞（CTC）以及由坏死癌细胞释放的少量循环肿瘤DNA（ctDNA）。通过检测血液中的CTC和ctDNA对患者肿瘤进行诊断与监测的方法被称为液体活检。在临床实践中，获得肿瘤患者组织样本只有手术活检和穿刺活检两种。相比于传统的活检方法，液体活检具有副作用小、操作简单、能重复取样等优点。【液体活检详细介绍请参考： 【国信医药】基因检测的蓝海，液体活检迅速崛起——基因测序行业专题 】

肝癌早筛——独家产品，潜在百亿级市场

肝癌发病率和致死率高，亚洲发病率高于全球。 2018年WHO数据显示全球肝癌发病人数排在第六，为第四大癌症死因，每年约有84.1万新病例和78.2万例死亡。在大多数地区，男性的发病率和死亡率均高出2到3倍（图13）。因此，肝癌在全球病例中排名第五，在男性死亡方面排名第二（图4A）。蒙古的肝癌发病率远远超过其他任何国家，如中国和韩国男性发病率是世界平均水平4倍。

肝癌和病毒感染等因素高度相关。原发性肝癌主要有肝细胞癌（HCC）（占病例的75%-85%）和肝内胆管癌（占病例的10%-15%）。 肝癌的主要危险因素是慢性感染乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV），受黄曲霉毒素污染的食品，大量饮酒，肥胖，吸烟和2型糖尿病。各地区的主要危险因素因不同，在大多数高风险肝癌地区（中国，东非），关键因素是慢性HBV感染和黄曲霉毒素暴露，而在其他国家（日本，埃及）HCV感染或是主要原因。在蒙古人中，HBV和HCV病毒以及HBV携带者与HCV或δ肝炎病毒的合并感染以及酗酒，都是造成高负担的原因。肥胖患病率上升被认为是导致HCC发病率上升的原因。

随着HBV和HCV感染患者生存时间的延长，肝癌发生风险逐年增加。肝癌导致的死亡亦逐年增加。

肝癌诊断往往在晚期，诊断路径复杂，目前缺乏有效的早筛手段。 据统计，中国的肝癌患者，以巴塞罗那分期B和C期为主，占到所有肝癌患者的80%以上，早期肝癌的发现率不足30%，C期就到了我们通常说的晚期，而C期患者在我国肝癌患者占到50%以上，因此我国大多数肝癌患者发现时即为晚期。2020年1月6日卫健委印发了《原发性肝癌诊疗规范（2019版）》指出对肝癌高危人群的监测筛查有助于肝癌的早期发现、早期诊断、早期治疗，是提高肝癌疗效的关键。在中国，肝癌高危人群主要包括：具有乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）和（或）丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、长期食用被黄曲霉毒素污染的食物、各种其他原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等人群，尤其是年龄>40岁的男性风险更大。在肝癌的监测和筛查方面，美国和亚太比中国指南多增加了两类高危人群，AASLD指南将亚裔＞50岁的女性HBV携带者也列为高危人群，APASL则认为HBVDNA载量高(＞104拷贝/ml)HCC发生率更高，对于高危人群一般是每隔6个月进行一次检查。借助于肝脏超声检查和血清甲胎蛋白（AFP）进行肝癌早期筛查，建议高危人群至少每隔6个月进行1次检查。结合肝癌发生的高危因素、影像学特征以及血清学分子标志物，依据路线图的步骤对肝癌做出临床诊断。 从下图可以看到，肝癌的确诊路径复杂，穿刺活检是肝癌诊断的金标准，影像学检查在某些情况下也是有效的确诊方式。

目前肝癌筛查使用的血清甲胎蛋白AFP或影像学的灵敏度有限。 目前最广泛用于HCC筛查的方法是血清甲胎蛋白（AFP）和超声，但是AFP的敏感度为25%-65%，超声敏感度为60%。血清AFP并不是HCC的敏感或特异性的诊断标志物，比如在非HCC疾病中（如慢性肝病、肝硬化和肝炎）以及肝内胆管癌和转移性结肠癌，AFP水平会升高。此外，有40%的肝癌患者AFP并没有升高。尽管血清AFP水平在预测AFP产生的HCC患者的疾病结局和监测肿瘤进展方面有效，但2018版美国肝病研究协会（AASLD）指南不再建议将AFP检测作为诊断评估的一部分。在这些指南中，建议评估肝结节直径，计算机断层扫描（CT），磁共振成像（MRI）或组织活检来诊断HCC。

ctDNA在肝癌早筛中优于传统的AFP指标。 ctDNA是由肿瘤释放至外周血的特异性突变DNA片段，能够反应肿瘤的基因组信息，可用于早期诊断、监测肿瘤进展及对治疗反应等。有文献表明ctDNA用于肝癌早期诊断的灵敏度和特异度均优于血清AFP，还可反应肝癌术后动态变化。利用特定基因表观遗传修饰特征，如甲基化、5-hmc等也可用于肝癌早期诊断。循环游离miRNA组合对于辅助肝癌早期诊断也具有较高价值。如利用7种血浆miRNA的表达水平建立的肝癌诊断模型不但可以准确地诊断早期肝癌（敏感度可达86.1%，特异度可达76.8%），而且其灵敏度较传统肝癌标志物AFP提高约30%。在AFP无法做出判断的病人中，仍能做出准确的诊断（敏感度可达77.7%，特异度可达84.5%）。

对于无症状个体进行筛查时，cfDNA检测的特异性和敏感性至关重要。 灵敏度表示正确识别的阳性结果在患者组中的比例，而特异性表示正确识别的阴性结果的比例。以特异性和敏感性分别作为横轴、纵轴，可以做出ROC曲线，曲线 下面积（AUC）可以作为衡量检测精准度的指标，理想情况下，AUC值应接近1.0，数值越大，检测越精准。

游离DNA低深度全基因组测序（WGS）能提取到更多广泛存在的分类特征，例如ctDNA片段化模式等。 据S. Cristiano等在2019年Nature发表的文章指出，即使在WGS测序深度0.5X的覆盖率下，也能识别出癌症患者改变的碎片图谱。以1-2倍的覆盖率进行WGS，并且利用机器学习改进算法，可以成功地区分健康人和肿瘤患者，并且判别肿瘤来源，AUC在不同癌种中可以达到0.88-0.99，意味着片段分析可用于检测肿瘤来源的cfDNA并在治疗过程中监测患者。

癌症患者与健康人相比，游离DNA含量高、片段短，各组织中肝脏的游离DNA含量较高。 在健康个体中，血浆中cfDNA的60%–90%来自造血细胞，肝脏贡献2%–18%，其余为各种来源。cfDNA在循环中的半衰期约在16分钟至2.5小时，cfDNA通过核酸酶活性，肝脏和脾脏的摄取、随后被巨噬细胞降解清除，通过肾脏排泄。健康个体血液中cfDNA的浓度通常在1~10ng/mL，平均为6 ng每mL血浆，相当于2000个单倍体基因组当量。孕妇可以达到200ng/ml。cfDNA含量水平随着年龄的变化而变化，在年轻人（<20岁）和老年人（> 70岁）中均略高，在男性中比女性平均值略高，并且含量与死亡率正相关。癌症患者的总cfDNA血液水平通常较高，血浆中最高> 1000 ng/mL，平均为180ng/mL，肿瘤来源的cfDNA片段的长度比生理背景的cfDNA要短。

贝瑞基因子公司和瑞基因承接国家“十三五”重大专项子项目PreCar，是全球最大、也是进展最快的肝癌前瞻性队列研究。 Prospective suRveillance for very Early hepatoCellular cARcinoma（PreCar）是由国家肝癌科学中心/上海东方肝胆外科医院王红阳院士、广州南方医院侯金林教授与和瑞基因共同主导、国内近二十家临床中心参与的肝癌早筛前瞻性临床项目，于2018年4月正式启动。该项目基于自主开发的肝癌患者分类模型，公布的阶段性成果在国内外同类研究中均处于领先水平，该项目是中国乃至全球肝癌早筛早诊研究的一个重要事件。

项目计划入组患者1万人，截止2019年底已完成前瞻队列入组约5000例肝硬化患者，部分早期入组的患者已经达到第3个访视点（期间每6个月一次随访）。通过测序，建立整合多种组学、多维度指标构建的分类器，指标包括基因组拷贝数变异特征（CNA）、基因组片段分布特征、核小体分布特征、全基因组羟甲基化测序、单碱基替换特征以及外源基因组整合特征等。分类器性能能优良，回归分析验证其 性能达到AUC=0.992（明显高于传统AFP指标的0.764），敏感性和特异性则分别达到93.10%和96.04%，相比与传统血清标志物和单组学指标优势明显。

在2019年中国临床肿瘤学年会（CSCO）上，PreCar肝癌早筛项目披露结果显示，在前瞻队列经预测为高风险的肝硬化患者群体中，半年内发现癌变的比例是指南推荐筛查方案人群转癌比例的10-14倍，即模型有效地预测了高转癌风险，相较现有诊断金标准提前6～12个月筛查出极早期肝癌患者，经过PreCar模型筛查出的第一批55例肝癌极高危人群，在随后6个月内的随访中，已有8例被确诊为新发早期肿瘤，较完成随访患者的转癌率富集了13倍以上。这部分患者的肿瘤大小都在0.8~2.5cm之间，全部处于肝癌早期（0期+A期），其中约75%处于肝癌极早期（0期），早期筛查可以实现在黄金窗口期的早期治疗干预，因此这些患者的5年生存率有望提升5倍以上。 PreCar模型区分肿瘤/高危患者的能力达到同类研究领先水平，实现了真正意义上的前瞻性早筛，是全球同类项目中的首次突破。

与国际的各类早筛产品数据相比，公司Precar项目规模最大，进度最快，灵敏度、特异性指标领先。 表观修饰与基因表达调控相关，因此具有较强的组织特异性，研究表明表观修饰改变通常发生于肿瘤发展早期阶段，与序列变异相比，表观修饰变化特征性更强，因此国际主流的ctDNA测序技术均关注甲基化（5mC）与羟甲基化修饰（5hmC）两种修饰类型，大部分公司是结合甲基化和多个指标。目前肝癌领域全球有和瑞基因、Exact Science、Grail、泛生子公布部分结果。Exact Science入组443人，敏感性80%；Grail是泛癌种，其中在肝癌中敏感性为68%；泛生子公布的结果中回顾性结果为85%灵敏度、93%特异性。

和瑞基因作为公司肿瘤检测业务的承载，迅速发展。 公司在2017年11月17日公告引入投资，融资8亿，对应70.588%福建和瑞股权，增资款项主要用于肿瘤早诊的研发投入以及其他肿瘤业务的经营性投入。上市公司对和瑞的持股降为19.41%，在保留了第二大股东地位的同时拥有优先回购权，可在第49-51个月或交割日后第61-63个月的期间内进行回购，价格为30%年化收益率或25xPE中较高者。我们认为，肿瘤早筛以及伴随诊断的研发需要巨量资金，融资减轻上市公司研发投入，使和瑞可以在体外孵化，并且在相对成熟时以较低的价格回购入上市公司体内，从时间来看，回购的窗口期可能发生在2022年初或2023年初。截至目前上市公司持股和瑞基因股权为20.956%。

肝癌早筛的空间预测 ：百亿级别。据估计，中国有多达700万人（或0.5%）患有肝硬化，肝硬化占内科总住院人数的4.3%-14.2%。每年中国有46万肝癌新发病例。病毒性肝炎包括慢性乙型肝炎（CHB）和慢性丙型肝炎（CHC），影响分别有9000万人和1000万人，肝炎相关仍是肝癌发生的70%，为主要病因。

我们认为公司的肝癌早筛产品将在2020年底-2021年初落地和申报注册。考虑到注册需要时间，我们估计在产品正式获批之前将采用LDT模式以服务形式进入医院。届时，公司已有的临床渠道优势将发挥重要作用。

关于产品定价我们假设初始3000-5000元一次，每年高危人群两次检测，则市场空间在420-700亿。如果考虑后续产品可能涉及肝炎患者的检测，则可及人群迅速扩大。考虑到测序成本在逐年下降，我们认为肝癌早筛产品成熟后，在5年内有望降价至千元以内。拉长来看10年左右时间，价格也许会进一步下降至500元，但同时使用人群扩大到涉及乙肝的9000万人群，则长期市场潜在空间在450亿，如果渗透率达到30%，那么则有135亿左右空间。

公司在肝癌早筛领域领先优势明显，技术壁垒、临床壁垒，和公司商业化产品的能力均将有利于市场份额的绝对领先，因此市场空间测算主要考虑渗透率，市场份额我们认为会在50%以上。具体测算请参考产品管线部分表格。

除此以外，公司在肺癌的早筛领域也启动了先导试验，并将在2020年内启动大规模临床试验。 根据和瑞基因在2019年CSCO会议上披露的信息，当年4月和瑞基因已经与北京大学王俊院士团队联合启动了肺癌早筛的先导实验，计划同样通过基于多组学的技术路线和前瞻验证的模式进行肺癌早期诊断研究。整体研究初步在2~3年内完成。目前先导试验已经完成，预计年内开始大规模临床入组。2019年9月6日，和瑞基因与上海市胸科医院宣布联合成立“上海胸科-和瑞基因精准医学研究中心”，这也是中国首个大规模胸部肿瘤精准医学研究中心，该中心将通过临床信息和基因信息的有效融合，进行胸部肿瘤精准治疗临床研究和前沿科学研究，并以科研带动临床转化和技术产出，最终让更多胸部肿瘤患者获得“度身定制”的精准诊疗服务，2019年底该中心已投入正式运营。上海市胸科医院是中国最早开展胸部肿瘤诊疗的医疗单位之一，年胸部肿瘤手术超过14000例。精准研究中心初步将投入2万例的临床检测资源，重点进行药物临床试验研究的伴随诊断、肿瘤诊断即个体化用药的研究、肿瘤标记物预后的研究、肿瘤易患性评估，以及肿瘤及重大疾病早期预防筛查等五大领域的研究。

肿瘤伴随诊断业务——应用广泛，在研管线丰富

全球每年新增超过1800万癌症病例。 根据Globcan测算，2018年全球有1810万例新癌症病例（不包括非黑素瘤皮肤癌则为1700万例）和960万例癌症死亡（不包括非黑素瘤皮肤癌则为950万例）。在男女两性中，肺癌是最常被诊断 的癌症（占总病例的11.6%）和癌症死亡的主要原因（占癌症总死亡的18.4%）。女性中发病率紧随肺癌之后的还有乳腺癌（11.6%）、前列腺癌（7.1%）和结直肠癌（6.1%）死亡率排第2-4位的是大肠癌（9.2%）、胃癌（8.2%）和肝癌（8.2%）。男性中发病率第2-3位的是前列腺癌和结肠直肠癌，死亡率排第2-3位的是肝癌和胃癌。

基因测序有助于生物标志物的研究，在癌症的诊断和治疗的不同阶段都发挥重要作用。 NGS对肿瘤基因组学、转录组学和表观基因组学的研究正在推动生物标志物的发现，以用于癌症诊断和肿瘤分层。根据FDA，临床生物标志物可用于癌症和其他疾病的诊断、预后、预测和药效学。诊断生物标志物是疾病的特征，可用于确定个人是否患有癌症。预后生物标记物可预测未经治疗的癌症自然发展（即肿瘤分层，侵袭性高或是侵袭性较低的表型），而预测性生物标记物则可预测患者对治疗的反应。药效学生物标志物可指示治疗效果，评估临床试验成功率。

药物伴随诊断市场随着靶向药物发展和癌症发病率增加而迅速增长。 根据Markets and Markets预测，全球伴随诊断市场预计将从2019年的35亿美元增长到到2024年的73亿美元，复合年增长率为15.7%。靶向治疗增加、全球癌症发病率不断提高以及伴随诊断的应用领域不断增加，共同推动全球伴随诊断行业的发展。亚太地区和拉美地区增速极快，主要是这些地区临床试验数量增加。PCR目前占到伴随诊断的主要部分，但是NGS测序既可以检测已知突变，也可以检测未知突变，较传统方法在准确性，灵敏性和速度方面也具有优势，在疾病诊断、监测的领域将发挥巨大作用，是未来的发展趋势。

NGS在临床肿瘤学的市场也随着个性化用药的需求和技术发展而迅速增长 。NGS的发展开启了精确医学时代，在癌症治疗领域，可将肿瘤的分子特征与靶向药物相匹配。根据Grandview Research预测2018年全球临床肿瘤学下一代测序市场规模为6.27亿美元，到2025年预计将达到15亿美元，复合年增长率为13.2%。用于癌症治疗的以基因组为中心的药物使用显著增加、个性化医疗需求的增长以及NGS测序技术发展共同促进NGS技术在临床诊断中的增长。Illumina公司预测基因测序全球总市场容量为200亿美元，肿瘤诊断与治疗应用方向为120亿美元，占比为60%，是基因测序最大的应用市场。麦肯锡预测基因测序技术在肺癌、肠癌、乳腺癌和前列腺癌等领域的渗透率将高于20%。

海外最早于2017年底出现基于二代测序的伴随诊断试剂。 美国FoundationOne CDx于2017年11月30日由FDA批准上市，也是全球第一个基于二代测序的多肿瘤、多位点伴随诊断产品，覆盖了5种肿瘤、涉及17种药物共18种治疗方法。该产品针对324个基因进行检测，所检测的突变类型包括替换、插入、缺失、拷贝数变化、基因重排等突变，以及微卫星不稳定性、肿瘤突变负荷检测。适用的样品类型为福尔马林固定石蜡包埋组织样本（FFPE）。F1CDx是美国FDA第一个通过“突破性产品”分类途径（BreakThrough Designation）审批上市的IVD产品。截至目前，美国FDA共批准5个基于NGS的伴随诊断试剂盒。

目前中国获批的基于测序原理的肿瘤伴随诊断试剂盒并不多，主要集中在非小细胞肺癌领域，均为小Panel的测序试剂盒。 小Panel指基因检测的数量和位点较少，大Panel则包含上百个位点，覆盖区域较多。还有很多公司以LDT模式开展业务，LDT（Laboratory Developed Test）在美国指实验室内部研发、验证和使用，以诊断为目的的体外诊断实验。LDT仅能在研发的实验室内使用，可使用购买或自制的试剂，但这些试剂不能销售给其他实验室、医院或医生。LDT的开展不需要经过FDA的批准。国内主要方向是肿瘤检测的公司有燃石医学、世和基因、泛生子，吉因加，思路迪等等。目前国内还没有大Panel的测序试剂盒获批，有关申报原则还待进一步明确。2019年10月15日，中国食品药品检定研究院发布了《关于TMB 注册检验用体外诊断试剂国家标准品和参考品说明书》，公布肿瘤突变负荷检测国家参考品（也就是大Panel标准盘）以及四家参研单位，贝瑞和康位列其中（另三家为吉因加、世和基因、华大智造），可以看到公司已经开始积极布局大Panel的申报，谋求率先突破。我们认为，未来随着申报原则清晰、产品注册规范化，市场将迎来爆发。肿瘤伴随诊断领域的NGS试剂盒研发在技术和资金方面都有壁垒，先发企业和龙头企业较有优势。

市场预测： 2015年中国恶性肿瘤发病约392.9万人，死亡约233.8万人。假设未来癌症相关基因测序应用的费用在5000元-1万元，每年癌症发病人数400万左右，检测频率每年2次，NGS伴随诊断的市场潜在空间在400~800亿，如果我们假设渗透率根据价格不同在15%-30%，那么市场规模可能在120亿左右。根据目前肿瘤领域测序公司营收情况，我们估计现有市场规模应该不到20亿，后续随着价格下降和渗透率提升，整体市场估计还有6倍左右空间。我们认为，肿瘤基因检测需求强，患者付费意愿较高，目前虽然荧光定量PCR等产品是药物伴随诊断的主流，但是基因测序反映的信息更为全面，未来行业趋势应 该是测序应用崛起，并且测序将从小Panel向到大Panel过渡。

小结：肿瘤检测业务空间巨大，肝癌早筛落地在即

贝瑞基因子公司和瑞基因专注基因测序在肿瘤检测业务中的应用，分为肿瘤早筛和肿瘤伴随诊断两部分。公司的肝癌早筛项目全球规模最大的前瞻性队列研究，预计2020年结题，2021年产品落地，市场潜在空间约500亿，市场销售规模估计超过100亿，公司独家产品具有领先优势，预计峰值销售会在50亿。伴随诊断项目目前国内才刚刚起步，目前以检测位点数较少的试剂盒为主，未来会涌现更多检测位点丰富的测序试剂盒产品，市场潜在空间在400-800亿，市场规模估计百亿，公司作为先发企业也有望获得20%左右市场份额。

Exact Sciences—— 推出全球第一个癌症早筛产品

Exact Sciences Corporation (EXAS)精密科学公司1995年成立，是一家专注于非入侵性大肠癌筛检的分子诊断公司，总部位于美国威斯康星州麦迪逊市，2001年登陆纳斯达克。结直肠癌是中常见的恶性肿瘤，早期症状不明显，发病率死亡率较高。传统检测手段有三种：指检、肠镜、粪便潜血检测。该公司开发的Cologuard是一种非侵入性、基于粪便DNA的大肠癌筛检，用于检测癌症前的病变或息肉与大肠癌的四个阶段，准确率高而且无伤害，其检测大肠癌（I-IV期）的总体灵敏度为92%、特异性为87%，在早期阶段（I-II期）检测大肠癌的灵敏度为94%，晚期大肠癌的灵敏度为67%。而常用的FIT（粪便免疫化学测试）灵敏度仅为74%。Cologuard筛查包含一系列DNA靶点检测，包括 KRAS点突变定量分析、异常NDRG4和BMP3基因甲基化分析、内参基因β-actin定量分析，外加血红蛋白酶联免疫反应，总计11种标记物并未完全透露。检测结果通过Logistic回归算法分析，数值183以上判定为阳性结果。检查阳性的人群将进一步使用“金标准”肠镜确认。

2009年公司开始研发基于sDNA的肠癌筛查技术。2011年7月公司开始大规模的临床试验DeeP-C，这是一项前瞻、双盲、横向、多中心的研究，是该公司针对结直肠癌的关键临床试验，在美国和加拿大的90个临床站点共入组12700人。2012年12月完成并递交FDA，2014年8月Cologuard获得FDA批准，是世界上首个、也是唯一一个非侵入性结直肠癌筛查方法。2014年10月美国医疗保险和医疗补助服务中心（Centers for Medicare & Medicaid Services, CMS）在发布了针对Cologuard检测的国家医疗覆盖指标，其中规定符合特定条件的人群每三年做一次检测，费用由医保承担，报销额度为508.87美元/次。2014年11月美国癌症协会（ACS）更新其结直肠癌筛查指南，将Cologuard纳入推荐筛查程序。2016年6月美国国立综合癌症网络（NCCN）更新了其大肠癌筛查指南，将sDNA筛查添加到其推荐筛查试验中。2019年9月FDA将适用人群年龄从50岁以上拓展到45岁以上。截止2019年5月Cologuard已经筛查220万人次。公司预计美国肠癌筛查市场180亿美元。

研发管线涉及肝癌液体活检，并获得FDA突破性器械认证。 2018年6月，由Exact Sciences和梅奥诊所开发的基于血液的DNA测序panel在一项2期临床验证性研究在2018 年消化疾病周会议公布结果，该研究使用全甲基组DNA测序来鉴定HCC标记物，采用了来自独立档案的244个冷冻血浆样品进行评估测定，其中包括95个确认的HCC病例样品，51个肝硬化对照样品和98个没有肝病或癌症病史的对照样品。整体灵敏度达到以95%，在不同阶段的肝癌中灵敏度不同，0期为75%，A期为93%，B期为93%，C期为96%，D期为100%．健康对照组中有95%的特异性，在肝硬化对照组中有86%的特异性，比常用的AFP血清测试更准确。 2019年11月Exact Sciences宣布其早期肝细胞癌（HCC）的血液检测获得FDA授予的突破性医疗器械认定 ，该测试通过检测血浆中的4种甲基化DNA标记物和两种蛋白质标记物检测肝癌。具体的试验数据在美国美国肝脏疾病研究协会（AASLD）年会上公布，试验有443名参与者，包括135例HCC病例和308例对照。结果显示Exact Sciences的检测对早期HCC达到71%的敏感度、对所有阶段的HCC达到80%的敏感度，而常规AFP水平测试的结果则分别为45%和62%，肝癌所有阶段六项指标的AUC曲线为0.92 ，而AFP指标为0.8。综合来看，公司的结果优于常用的甲胎蛋白水平检测。公司计划在2020下半年推出产品。

EXAS与辉瑞合作推广产品。 Exact Sciences 2018年10月宣布与药企巨头Pfizer 达成协议，共同推动Cologuard检测产品的推广销售。Cologuard是第一个也是唯一一个FDA批准的用于结直肠癌的非侵入性DNA筛查选项。根据交易条款，辉瑞将向Cologuard提供销售支持，承诺将在未来三年内投入7000万美元用于营销费用。并向Exact Sciences派遣销售代表，从2018年第四季度开始接触医生和医疗系统。Exact Sciences将全权负责Cologuard的制造和实验室运营等其他方面，辉瑞将在合作基础上分享毛利和营销费用。辉瑞公司拥有庞大且经验丰富的销售队伍，与领先的医疗系统关系紧密，并且具备深厚的营销专业知识，这对于Cologuard的推广将有很大帮助，公司的销售收入也在2019年大幅增长。

持续与梅奥合作产品开发。 从成立之初Exact Sciences就与梅奥诊所开始合作。1998年Exact Sciences与梅奥诊所合作对PreGen进行了三项临床研究。2001年10月梅奥诊所启动了PreGen-Plus的临床研究，该研究旨在比较PreGen-Plus与FOBT的结果，后来由于缺乏大规模临床试验，被FDA拒绝上市。此后Exact Sciences与梅奥诊所开始重新研发新的基于sDNA的肠癌筛查技术。2009年6月11日，Exact Sciences有梅奥医学教育与研究基金会签订了专利授权协议，主要针对粪便或血液为基础的癌症诊断和筛查领域。

收购加强液体活检领域布局。 2018年10月收购了Biomatrica，是一家位于加利福尼亚州圣地亚哥的血液、唾液样本预备技术制品供应商。2019年11月以28亿美元完成对癌症检测公司Genomic Health的收购，并加快癌症诊断产品的开发推出。后者主要产品是乳腺癌和前列腺癌检测，其Oncotype DX平台利用RT-PCR对乳腺癌的病理标本进行检测，分析其中相关基因和参考基因21个，利用公式进行计算出一个复发指数（RS），再判断采用何种治疗方法受益最大。2020年3月初，收购了两家癌症诊断公司Paradigm Diagnostics和Viomics。Paradigm为患有晚期、难治性或复发性癌症的患者提供了全面的基因组分析测试，以便医生有效地推荐靶向治疗或临床试验，已获得当地Medicare承保范围。Viomics主要通过测序识别实体组织和血液中存在癌症的独特生物标志物，此前有肺癌相关数据。

盈利及估值情况 ：公司2019财年全年续亏8399.3万美元，亏损缩减；营业收入8.76亿美元，同比增长92.82%。毛利率75.27%，研发投入9.7亿美元。公司股价从2012年试验进展顺利，还未递交FDA申请起开始启动上涨，在产品获批后迅速上涨，2016年年报公布收入大幅增长后2017年股价大幅上涨，后一路走高，截止2019/12/31，公司市值137亿美元，PS PS（TTM）=16.6；近期美股大跌后，2020/03/18，市值56亿美元，PS（TTM）=6.4。

Guardant Health ——专注液体活检领域

Guardant Health成立于2011年，总部位于美国加州，是全球第一家将全面的基因组液体活检商业化的公司。公司通过对血液测试来追踪、检测癌症的种类、分期和进展，致力于用基因组测序方式对患者进行诊断，找出病因并确定最佳治疗方案。Guardant Health, Inc. (GH) 2018年10月5日登陆纳斯达克。

公司液体活检总共有晚期癌症检测、高风险人群早期癌症筛检、复发患者检测三部分业务。 目前有四个产品（GUARDANT 360、GUARDANT OMNI、LUNAR-1、LUNAR-2）。Guardant360作为公司主要收入来源，2014年上市，以LDT模式销售，可检测73个基因，主要针对晚期癌症检测，辅助医生选择最佳靶向治疗方案。2018年获FDA快速通道，待批准。其他三种产品主要是针对肿瘤早期筛查、复发患者检测，目前仅用于实验室研究以及制药公司的药物开发，尚未商业化。

Guardant360在部分当地医保中覆盖，2020年2月3日起，扩大医疗保险覆盖范围至12种实体瘤类型。 此前该检测已覆盖晚期非小细胞肺癌，扩大后使得Guardant360成为目前首个也是唯一一个覆盖大多数晚期实体瘤的液体活检产品，可帮助更多晚期癌症患者获得更广泛的基因组信息。估计如果后续获得FDA的批准，则可能会支持保险覆盖范围和费用的进一步提高，如能进入CMS，则潜在覆盖范围在美国超过1.7亿人。2019年公司向临床客户销售49926项测试，较上一年增长70.75%，向药企销售20643份测试产品，较上一年增长99%。公司预测晚期癌症液体活检检测在全美约有60亿美元市场，癌症复发检测市场约150亿美元，癌症早筛市场约180亿美元。

“Guardant 1 Million”计划，利用大数据推动癌症早筛。 公司计划在未来5年内对100多万癌症患者进行肿瘤DNA测序。公司重视癌症早筛这一新业务，借助测序数据推动癌症治疗的进步，加速基于血液检测的癌症早筛早检产业的发展。

公司高管均技术创业背景出身，曾就职于Illumina。 公司CEO Helmy曾就职于Illumina，是技术研究部的高级主任。为斯坦福大学的电气工程学博士曾，2007年创立Avantome公司，将半导体测序商业化，该公司2008年被Illumina收购。公司总裁AMIRALI同样曾就职于Illumina，担任诊断研究高级主任，主导了下一代测序技术的临床应用。在加入Illumina之前，他创立了Auriphex Biosciences专注于循环肿瘤细胞的纯化和遗传分析技术研发，该技术在2009被Illumina收购。

与药企巨头广泛合作。 基于液体活检技术，Guardant已经与40多个生物制药类客户建立了关系，包括阿斯利康、默沙东、辉瑞和BMS等。主要合作方向包括共同进行液体活检类的伴随诊断产品的研发、加速药物研发。

（1）研发液体活检类伴随诊断产品：2017年年末与默沙东达成合作，默沙东的肺癌靶向药物C-MET抑制剂Tepotinib，主要用于治疗MET基因14号外显子跳跃的患者。在临床试验中，默沙东利用Guardant360来筛选可能受益的患者。Guardant360在未来可能获批成为这些药物的伴随诊断产品。

（2)  加速药物研发：2017年初，辉瑞与Guardant合作，基于液体活检技术， 对临床试验中的患者进行ctDNA基因检测，动态跟踪癌症的进展，帮助药企加速临床试验的进度、深入了解耐药机制、加速靶向药物的研发。

布局海外市场 。Guardant与SoftBank宣布建立合资企业，推动在亚洲、中东和非洲等地区的商业化检测。

盈利及估值情况 ：Guardant Health 2019财年全年续亏7565.1万美元，亏损缩减；营业收入2.14亿美元，同比增长136.52%。毛利率67.01%，研发投入6.0亿美元。公司股价从2012年试验进展顺利，还未递交FDA申请起开始启动上涨，在产品获批后迅速上涨，2016年年报公布收入大幅增长后2017年股价大幅上涨，后一路走高，截止2019/12/31，公司市值74亿美元，PS（TTM）=39.8；近期美股大跌后，市值59亿美元（2020/03/18），PS（TTM）=27.3。

Foundation Medicine：NGS癌症伴随诊断标杆

Foundation Medicine（FMI）成立于2000年，是基因检测服务领军企业，因曾为乔布斯进行检测而知名，2013年登陆纳斯达克。2018年2018年6月，瑞士制药巨头罗氏宣布以24亿美元收购FMI其余全部在外流通股份，即FMI估值达到53亿美元，之后公司退市。现有超过35万患者选用FMI产品，拥有超过30家生物医药公司合作伙伴，已发表的学术文章达到300篇。

FMI推出全球首个获批上市的基于二代测序的伴随诊断产品。 2012年首个全基因组分析产品FoundationOne®正式发布，2017年11月30日FDA和CMS同时批准Foundation Medicine旗下产品--FoundationOne CDx（F1CDx）用于泛癌症临床伴随诊断，这是首款突破性的基于NGS的体外诊断产品，能对任何实体肿瘤进行诊断，在体外诊断领域具有里程碑式的意义。该产品基于NGS技术，可覆盖324个肿瘤相关基因的替换、插入、缺失、拷贝数变化、基因重排等突变以及MSI （微卫星不稳定性）和TMB（肿瘤突变负荷）两大基因组特征，总体准确率可达94.6%。覆盖了5种肿瘤、涉及21种药物共20种治疗方法。

公司三个产品,主要为肿瘤伴随诊断和液体活检 。公司研发分为分子信息平台、免疫疗法检测平台、ctDNA平台、伴随诊断平台4个方向，现有产品包括FoundationOne®CDx——检测全部实体瘤（除肉瘤）；FoundationOne®Heme——检测血液恶性肿瘤和肉瘤，包括但不限于白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性肿瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、尤文氏肉瘤和平滑肌肉瘤。检测血液恶性肿瘤, 肉瘤，检测406个基因的DNA测序和265个基因的RNA测序；FoundationOne®Liquid——所有实体肿瘤（液体活检），2018年8月推出，2019年12月向FDA申报。FoundationOne®CDx最初定价5800美元，目前价格为3500美元。

产品获得大型医保覆盖具有里程碑意义。 2015年，公司公告与美国最大私立保险公司UnitedHealthcare达成协议，UnitedHealthcare将覆盖其主力产品FondationOne在IV期转移性非小细胞肺癌患者的应用。2018年，CMS将FondationOne CDX纳入医保覆盖认定，涵盖所有合适的实体肿瘤患者。

营收大幅增加，但尚未实现盈利。 2017年，FMI为大约6.7万患者提供了基因检测服务，比2016年增加54%，癌症患者筛查和与制药商合作开发新药的收入增加，导致2017年全年销售额为1.53亿美元，比2016年增长31%。2017年的强势表现已经延续到2018年，2018年第一季度临床测试量达到近22000次，同比增长57%，因此，2018年第一季度收入5280万美元，增长101%。但净利润并仍为负，2018年第一季度临床测试量达到近22000次，由于公司尚不是Medicaid项目提供商，未确认收入大幅增加，由于持续教育医生导致的销售费用上升以及主流保险公司此前并未大规模覆盖该产品，公司未实现盈利。

通过合作迪安诊断和罗氏，FoundationOne进入中国内陆。 2018年4月26日，迪安诊断与罗氏及Foudation Medicine（FMI）分别签订了独家战略合作协议，将携手助推中国肿瘤个体化诊断进程。根据相关协议，迪安诊断将成为FMI肿瘤全面基因组测序分析服务在中国临床市场的独家合作伙伴，推出先进的全面基因组测序服务产品，建立迪安肿瘤精准诊断实验室，构建标准化的全流程质量管理体系，在中国内陆实现FMI旗下FoundationOne®、FoundationOne®Heme和FoundationACT®产品的应用，为患者寻找适合的治疗方案。罗氏将与迪安共同推动上述产品在中国临床市场的商业化进程。　2018年8月，中国大陆首张FoundationOneCDx（F1CDx）检测报告签发，目前价格仍然昂贵，约在3万左右。

Grail ——背靠Illumina的液体活检公司

公司历史：Illumina系的液体活检公司。2016年1月，Illumina、比尔.盖茨、杰夫.贝索斯等联合投资1亿美元成立Grail，将开发通过血液中的循环核酸进行全范围癌症筛查的检测方法。Grail意为圣杯，最初获得Illumina强大的资金和团队支持，Illumina CEO Jay Flatley亲自担任Grail的董事长，谷歌高级副总裁Jeff Huber出任CEO。2017年3月，获得由ARCH Venture Partners和Johnson & Johnson Innovation联合领投的超过9亿美金的B轮融资，除此之外，Amazon, BMS, Celgene, McKesson Ventures, Merck，Tencent以及Varian Medical Systems跟投，金额除了用于当时已经开展的CCGA计划之外，还将作为Grail从Illumina独立后的资金储备，Illumina随后将自己手中剩余的Grail股份以2.78亿美元售出，Grail正式从Illumina脱离。2017年6月，Grail宣布与Cirina公司合并，将专注早期癌症测试及诊断产品的开发，Cirina在2014年由香港中文大学的卢煜明、赵慧君、陈君赐以及主要投资者德诚资本共同创建，总部位于香港，研究团队则分布于香港和加州南旧金山。合并后卢煜明将被任命为科学联合创始人，并将加入Grail的科学咨询委员会。德诚资本的创始合伙人兼董事总经理崔相民(Min Cui)将作为观察员加入Grail的董事会。Cirina行政总裁Maneesh Jain也将会加入Grail团队。

公司研发目前有四个研究计划包括泛癌种检测、乳腺癌、肺癌等早筛。

1) 2016年底，GRAIL启动“循环游离基因组图谱”计划（CCGA计划） ，通过对病人和健康人群的游离DNA进行提取、测序，比较二者之间的差异，为早期诊断提供帮助。这项研究是一项前瞻、观察性的纵向研究，旨在表征患有或患有癌症的人血液中的基因组癌症信号的情况。该研究已在美国和加拿大的142个地点招募了大约15000名参与者，既包括10500名癌症患者（新诊断出并且尚未接受治疗），也包括4500名没有已知癌症诊断的人，计划随访时间至少为五年。

2018年4月，GRAIL在美国癌症研究协会年度会议上公布了CCGA计划的最新进展。CCGA计划完成了一期研究工作，对象包括878名确诊癌症但还没开始治疗的患者和580名尚未发现癌症的志愿者。在常规早筛比较普遍的癌症类型中，三种测序模型对早期癌症的检测评分基本都超过了60%，晚期癌症则超过了80%；在没有常规筛查的部位（肺、卵巢、肝脏、胰腺、食管），检测评分同样可以达到上述水平。

2019年5月13日，其多癌种早期检测产品已被美国FDA批准为突破性设备（Breakthrough Devices）。美国FDA突破性设备认证通常授予那些为癌症等危及人类生命的疾病提供更有效诊断的产品设备，以通过加快医疗器械的开发、评估和评审，使其获得授权，为病人和医疗健康服务提供方提供及时的服务。

2019年9月27日欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上Grail公布基于cfDNA的靶向甲基化液体活检分析方法在癌症早筛领域的最新研究数据，试验检测超过3580个血液样本，以99.4%的特异性发现癌症的存在。针对包含20多种癌症类型的总患者群，灵敏度达到54.7%。针对预先指定的14种癌症类型（包括HR阴性乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肝癌、多发性骨髓瘤、卵巢癌、淋巴瘤、胰腺癌等），检测的敏感度则达到75.8%。研究人员对3583份血液样本的cfDNA进行了分析，包括1530例被诊断患有癌症患者的样本和2053例无癌志愿者的样本。其中癌症患者的血液 样本涵盖了20余种不同癌症类型，包括HR阴性乳腺癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、头颈癌、肺癌、淋巴白血病、多发性骨髓瘤、卵巢癌和胰腺癌等。研究结果显示，该方法的总体特异性为99.4%；总体灵敏度为54.7%（95% CI: 52.2%-57.2%）。对于预先指定的高死亡率类型癌症（约占美国癌症死亡63%的14种癌症），该方法的灵敏度为75.8%（72.9%-78.5%）；I期癌症患者的灵敏度为32%，II期患者为76%，III期患者为85%，IV期患者为93%。此外，该方法还能在97%的样本中精确定位肿瘤的器官或组织来源，89%的返还结果被证明为正确溯源结果。

2) 2017年4月GRAIL宣布了STRIVE研究计划 ，对拍摄乳房X光片的12万名女性进行血样收集、检测，并建立一套检测乳腺癌的血液检测方案。除此之外，这项研究还将用于建立一套全范围癌症检测方案，在早期筛查多种癌症。2017年4月，GRAIL启动了名为STRIVE大型临床试验，开发乳腺癌早筛产品。在梅奥诊所与Sutter Health的协助下，该临床试验计划招募12万名18岁以上的女性，当这些女性接受筛查性乳房X光造影术的28天内，收集血样并高深度测序来分析血液中的cfDNA，随访时间五年。如果后续不幸确诊癌症，会进一步收集她们的组织样本。这些信息将被用于训练一款人工智能，并验证它在早期诊断乳腺癌上的可行性。

3) 2018年12月，GRAIL公司宣布与伦敦大学等机构合作，在2019年初启动SUMMIT计划 。该计划是一项具备前瞻性、观察性的纵向队列研究，将招募5万名50岁~77岁的无癌男性和女性入组，其中一半人因吸烟史而有患肺癌的风险。SUMMIT研究的参与者将在入组时提供血液样本，然后每年提供一次，连续三年。同时参与者也会进行LDTC筛查，与液体活检结果进行比较，以支持GRAIL癌症早筛技术的开发。据GRAIL方面介绍，该研究所有基因数据将全部用于GRAIL多癌症cfDNA检测技术的研发。

4)     2020年2月启动PATHFINDER研究，是一项前瞻性、多中心研究，针对多种癌症早期筛查，将招募大约6200名参与者，追踪12个月。

2019年公司为商业化做准备。 新上任的CEO Bishop是CAR-T疗法开发商Juno Therapeutics的前负责人，CMO是Kollu从Illumina加入公司，担任全球市场开发副总裁，并协助领导将公司的测序技术推向产前检测和液体活检等应用。

海外公司小结

基因测序行业中肿瘤伴随诊断和早筛早诊是最为活跃的方向，近年来海外融 资、并购不断（表15），体现出海外市场对该领域的持续关注。

本文中我们重点选取了几家成立较早、有相关产品上市的企业进行了介绍（汇总对比见表16），Exact Sciences为第一家推出FDA批准的肿瘤早筛产品的公司，Foundation Medicine是第一家推出基于测序的肿瘤伴随诊断的企业，已经被罗氏收购退市。 Guardant Health也有肿瘤伴随诊断产品销售，早筛领域仍在研究中。 Grail是背靠Illumina的液体活检新公司，产品均在研发中。 这些公司目前都处于亏损状态。

海外液体活检公司大部分都还在研发阶段，少数企业通过上市产品或者LDT模式销售或者向药企和科研机构提供服务产生收入，但由于研发投入巨大，净利润为负。美股的生物科技上市公司多以PS估值衡量，随着产品临床进展、获批、销售额增长而股价上升。此前上市可比公司的PS范围在20-30。近期美股大跌，科技股也下跌较大。与其他海外龙头药企和体外诊断检测的企业相比，液体活检公司收入规模小，增速快，估值高。

NIPT作为最成熟的临床基因测序产品，渗透率仍有提升空间，虽然市场竞争存在，但龙头公司优势明显。普通产品价格随着测序成本下降在下滑，但各家公司也推出了升级版新产品以提高价格和毛利率。贝瑞和康在生育检测领域还有其他新产品陆续推出，借助原有渠道，也有成为大单品的潜力。

无创产前检测（NIPT）：目前最主要及最成熟的基因检测服务

基因测序技术在生殖健康领域的应用相对成熟，市场仍有较大发展空间。主要有产前诊断，胚胎植入检查（PGD/PGS）和新生儿疾病筛查。其中，无创产前检测（NIPT）是目前最主要及最成熟的基因检测服务。

NIPT（non-invasive prenatal test）无创DNA产前检测技术指相对于传统的羊水穿刺，使用非侵入的方式，仅需采取孕妇外周静脉血10ml，利用新一代DNA测序技术（NGS）对母体外周血浆中的游离DNA片段（包含胎儿游离DNA）进行测序，并将测序结果进行生物信息分析，可以从中得到胎儿的遗传信息，从而检测胎儿是否患遗传疾病，检出率可达99%以上。这一技术是最早也是最成熟的NGS基因检测在临床方面的应用。NIPT可以有效防止出生缺陷，出生缺陷是指婴儿出生前发生的身体结构、功能或代谢异常，是导致早期流产、死胎、围产儿死亡、婴幼儿死亡和先天残疾的主要原因，中国出生缺陷率5.6%

无创产前筛查技术的诞生与贝瑞基因的成立密切相关。 1997年香港中文大学卢煜明教授在柳叶刀杂志发表论文指出孕妇血液中有来自婴儿游离的DNA片段，这也成为无创产前筛查的理论基础，2007年其论文数字PCR技术检测孕妇外周血中的 胎儿DNA，但准确性有限，后来卢煜明与当时正在研究将NGS用于染色体疾病检测的Illumina亚太区测序部门总监周代星博士合作，两人于2008年完成了无创DNA产前检测（NIPT）技术的初步验证，该技术可以避免羊水穿刺“0.5%”的流产风险，还可以更早地进行产检，在母亲怀孕第十周的时候就可以知道胎儿的健康情况，比抽羊水可以早进行6-8周，准确率也高。至此，无创产前检测技术开始走向成熟，其技术优势可改变血清学筛查等传统筛查方法的弊端：漏诊率高、假阳性率高以及染色体疾病检测范围单一。2010年贝瑞基因在北京成立，2011年正式向市场推出无创产前检测产品。《MIT科技评论》将该无创产前技术评为2013年十大突破科技之一。公司成立之初，与基因检测行业知名的医院合作，完成了国际上首个NIPT回顾性临床试验和首个千人规模的前瞻性临床试验，试验结果的灵敏度和特异性均超过99%。截至2018年底，公司常规的NIPT检测已经为累计超过300万的孕妇提供服务，检出上万例阳性病例。丰富的临床样本和临床检测经验，为公司实现更多的临床技术转化打下了基础。

监管逐渐规范，NIPT成为成熟产品。 NIPT经历了自由发展、严格监管、试点准入、分业监管（产前筛查、产前诊断、产品生产企业等）的过程，政策法规逐渐成熟和完善。

• 2014年之前处于自由发展状态，因此出现“从零到一”的迅速发展；

• 2014年2月，国家食药监管总局、国家卫计委联合叫停基因测序；

• 2014年6月CFDA批准了华大的BGISEQ-1000基因测序仪和胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（联合探针锚定连接测序法）、胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（半导体测序法）医疗器械注册。这是CFDA首次批准注册的第二代基因测序诊断产品。2014年11月达安基因、2015年2月博奥生物、2015年3月贝瑞和康的检测试剂盒也都陆续获 批。2014年12月国家卫生计生委医政医管局公布第一批高通量基因测序技术临床应用试点的单位，开展遗传诊断、产前筛查与诊断、植入前胚胎遗传学诊断3个专业的试点工。2015 年1月国家卫计委妇幼保健服务司下发了《关于产前诊断机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断临床应用试点工作的通知》，将109 家医疗机构作为临床试点，这标志着NIPT成为体外诊断的临床正规手段，之后市场迅速增长。

• 经过一年多的市场践行，2016年11月卫计委再次发布《国家卫生计委办公厅关于规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》，正式取消无创产前筛查与诊断试点，并对开展产前筛查和诊断的机构、人员及设备试剂作出了新的要求，不再局限于原有的试点单位，NIPT开始迅速发展。

龙头公司寡头垄断，行业集中度高。 NIPT作为第一个商业化的临床测序产品，市场比较成熟，贝瑞基因、华大基因分别占到30-40%市场份额，年检测量均在100万例以上。此外，博奥基因、达安基因、安诺优达、达瑞生物等也有一定检测量，头部公司合计占据市场90%以上。由于国内各公司的NIPT技术方法较为同质化，均提供21、18、13染色体非整倍体筛查，经过数年发展也有一些小公司参与竞争，但是龙头公司先发优势明显、占据一二线城市的主流医院，小公司一般在三四线城市发展，我们认为规格较小的服务提供商将难以依赖单一的NIPT市场存活，行业会继续洗牌，集中度还会继续提升。

海外市场较中国市场发展更晚，陆续发生行业整合。 根据Transparency Market Research 预测2018年全球NIPT市场规模为13亿美元，预计2019-2027的复合增长率是16.4%，在2027年达到57亿美金。在全球NIPT检测市场，北美所占市场份额最大，为64.5%。在亚太市场，中国、日本、澳大利亚和印度的NIPT检测市场发展速度较快。在美国，检测机构通过CLIA/CAP的实验室认证，可自行开展临床检测，即LDT模式。美国NIPT市场主要为四家公司所覆盖，分别为Sequenom（2016年被Labcorp收购），Verinata Health（2013年被Illumina收购），Ariosa Diagnostics（2014年被Roche收购）和Natera，其相应NIPT产品推出的时间集中在2011年底到2012年底，后续行业内也陆续整合。在欧洲市场，通过欧盟的CE认证，即可开展临床检测，欧洲市场75%由美国的Verinata（Illumina）、Ariosa（Roche）和Natera占据，欧洲本土公司有premaitha Health, LifeCodexx, mutiplicon等。在欧美市场，跨国公司的学术营销和本地渠道建设具有优势，因此占据主要市场份额。

政策推动出生缺陷检测。 国家卫健委于2018年8月印发《关于印发全国出生缺陷综合防治方案的通知》，指出构建覆盖城乡居民，涵盖婚前、孕前、孕期、新生儿和儿童各阶段的出生缺陷防治体系，为群众提供公平可及、优质高效的出生缺陷综合防治服务，预防和减少出生缺陷，提高出生人口素质和儿童健康水平。在落实出生缺陷综合防治方面，《通知》还指出，推动将婚前医学检查、孕前优生健康检查、产前筛查、新生儿疾病筛查等出生缺陷防治服务列入地方民生项目，纳入财政预算。政策发布有利于全国范围内对出生缺陷防治工作的逐步落实，有利于加深民众对基因检测的认知度，促进基因科技成果惠及更多民众。在国际市场，很多发达国家，如英国、德国、比利时、荷兰、法国，已将无创产前基因检测纳入公立医保范围。

NIPT 升级：提升价格和毛利率

NIPT技术的发展趋势是在保持高特异性和敏感度的情况下，检测内容进一步扩展，检测对象也将从高风险人群逐渐延伸至低危孕妇。 2015年，全球四大顶级医学类杂志之一的《新英格兰医学杂志》刊登研究结果表明：NIPT也能适用于常规普通人群，且检出率（100%）比传统筛查方法（78.9%）更高，假阳性率更低（0.06%，低于传统方法的5.4%）。2016年7月28日，美国医学遗传和基因组学会（ACMG）发表立场声明表示：对于21、18、13三体综合征产前筛查来说，无创产前基因检测是目前最敏感的检测手段而且是可以在不同年龄人群中替代传统染色体非整倍体综合征筛查方法。随着检测技术的发展和优化，NIPT检测内容逐渐扩展至性染色体异常、其他染色体数目及结构异常、染色体微缺失微重复等。

NIPT Plus是NIPT的升级产品，染色体畸变的检出能力大幅提升，从3种疾病扩展到100多种。 染色体畸变是导致出生缺陷的主要原因，新生儿发病率约为2%，主要由染色体异常综合征和严重单基因病组成。其中染色体异常综合征又分为常染色体非整倍体综合征、性染色体非整倍体综合征、5～10M以上大片段缺失/重复综合征和染色体微缺失/微重复综合征。而常规NIPT的筛查目标只包括21、18、13三大染色体非整倍体综合征，仅占染色体畸变的30%左右。贝瑞基因开发的NIPT Plus将筛查目标疾病范围从仅三大染色体非整倍体综合征拓展至染色体非整倍体综合征、>10M的大片段缺失/重复综合征以及7种高发MMS，染色体畸变的检出能力从30%提升到80%。2019年3月，贝瑞基因联合中南大学生命科学学院医学遗传学研究中心、湖南家辉遗传专科医院等多家机构在国际权威学术杂志《Nature》子刊《Genetics in Medicine》上发表了扩展性无创产前筛查（NIPT Plus）大规模前瞻性队列研究结果，评估了NIPT Plus在染色体非整倍体和全基因组微缺失/微重复综合征检测中的临床表现，展现了NIPT Plus作为一线筛查方法的巨大潜力，并获得ACMG（美国医学遗传学与基因组学学会）的高度认可。研究团队开发了一种利用PCA（主成分分析）的方法来解决“信噪比”问题，并利用优化的隐马尔可夫模型（HMM）来检测CNV。同时，NIPT Plus在文库构建方面采用贝瑞独家的PCR-free技术，即不经PCR扩增直接对血浆游离DNA进行建库测序，从数据源头上保障CNV的检测结果更真实更精准。

NIPT Plus预计2020年内申报注册，新产品的占比预计会逐渐提高。 目前NIPT Plus已经通过LDT模式产生收入，约占公司无创产前检测数量的20%左右，升级版的产品价格较基础版约高出50%~100%左右，后续将通过产品的结构化升级来提升无创产前检测整体的收入和毛利水平。

NIPT及NIPT Plus市场容量测算：75亿左右

NIPT市场已是目前基因测序行业最具规模的细分市场。卫计委数据显示，2019年中国约有1465万新生儿，从各大公司数据来看，2019年全国NIPT估计有400-500万例，NIPT市场渗透率在25%-30%左右。从2015年NIPT的100万例到现在，检测人次迅速提升，市场规模也随之增加。随着技术进步、测序成本继续降低，居民健康意识的增强、需求的上升，和医保支付政策的协助，我们估计最终渗透率市场规模可提升到50%左右。

价格方面，全国30个省市NIPT检测平均价格为1700元（855-2400元）。江苏（2210元），四川（2400元），湖北（1460元），福建（1400元）等。部分省市通过医保支付部分，比如深圳终端价格855，但由生育保险支付455元。

育龄妇女数量下滑，预计未来十年新生儿数量在1100~1300万区间。 1982年，计划生育政策写入《中华人民共和国宪法》，中国新生儿数量逐步得到控制。九十年代新生儿数量稳定在2000万水平，根据1992年男婴：女婴=1.12的性别比计算，预计每年女婴约为950万人。根据第六次全国人口普查数据，中国妇女平均生育年龄为28.18岁，目前育龄妇女主要出生于九十年代，数量较为稳定，在中国妇女平均生育1.18个孩子的水平下，预计未来十年新生儿数量将继续下滑，估计在1100~1300万区间。根据恒大研究院《中国人口报告2020》预测，2030年中国新生儿估计在1100万。

NIPT的市场规模估计在75亿左右。未来五年我们按照新生儿数量1300万，渗透率50%，假设NIPT价格继续下降到1000元，NIPT Plus价格在1500元，NIPT Plus占整体30%，则平均加权单价在1050元，暂不考虑其他产品，则2025年市场规模在75亿左右。详细十年估算参考后文。

CNV-Seq检测：推出新产品，借助原有渠道

CNV（Copy number variation，拷贝数变异）是由基因组发生重排而导致的，一般指长度为1kb以上的基因组大片段拷贝数的增加或减少，主要表现为亚显微水平的缺失或重复。 CNV的形成机制主要有非等位同源重组(NAHR)、非等位同源末端连接(NHEJ)、复制叉停滞和模板转换(Fos Tes)。CNV按照是否致病可以分为致病性CNV、非致病性CNV和不明临床意义的CNV。CNV在人类基因组中广泛存在，据估计占12%，绝大部分是良性。2004年CNV被首次发现导致出生缺陷等重大疾病，预测CNV与15%的人类遗传病相关联。CNV是造成自然流产和出生缺陷的重要遗传因素，在智力发育障碍和自闭症等神经系统异常中扮演重要角色。

自然流产是妊娠早期疾病的常见并发症，主要发生在妊娠前20周，发生率约占临床妊娠的10%~15%。 在孕早期，50%~60%的早期流产与细胞遗传学异常有关，包括非整倍体、单体、多倍体、性染色体异常和染色体嵌合等。因此，检测流产组织染色体异常情况对于分析流产原因，指导下次妊娠十分重要。检测致病性CNV方法有传统的核型分析，还有染色体微阵列分析（CMA），包括阵列比较基因组杂交（array-CGH）和单核苷酸多态性阵列被广泛用作金标准。传统用于检测染色体异常方法如G显带核型分析，仅用于检测非整倍体及大于5M的结构改变，且需要细胞培养和准备位于分裂中期的细胞。染色体芯片分析（CMA）可检测大片段的和小片段（~100kb）的染色体异常，但是需要相对应的正常样本为对照。与染色体芯片分析相比，下一代测序（NGS）更为先进，分辨率也明显改善。CNV-seq诊断稽留流产病因染色体畸变，其特异性较高，胚胎染色体非整倍体是导致早期胚胎停止发育流产的重要原因。CNV-seq诊断用于稽留流产染色体异常和拷贝数变异具有较好的临床应用价值，特异性高，可以明确流产的遗传学病因，为再次妊娠提供指导。

贝瑞基因的科诺安（CNV-seq）是一种基于高通量测序技术的新型染色体疾病检测方法 ，可对多种类型的样本，如外周血、绒毛、羊水、脐带、流产物等进行检测，一次分析23对染色体非整倍体以及>100 kb的染色体拷贝数变异(Copy Number Variations,CNV)。在产前检测、流产遗传学病因分析、不孕不育原因查找、染色体疾病检测等领域都得到了充分的应用。科诺安目前应用于：1）产前检测。科诺安可通过对绒毛、羊水、脐带血的检测，一次分析胎儿的23对染色体的数目和结果异常，能发现核型分析或芯片平台未发现的CNVs，包括染色体微缺失/微重复。2）流产原因排查。有研究表明，半数以上的流产由染色体异常引起。对流产物进行科诺安检测，无需细胞培养，就能明确流产原因，指导下一次妊娠。3）染色体疾病检测。卫生部发布的《中国出生缺陷防治报告（2012）》显示，中国出生缺陷发生率约为5.6%，其中约25%由染色体异常及基因缺陷导致。科诺安作为一种基于高通量测序技术的新型染色体疾病检测方法，可更大程度排查出生缺陷和发育问题。4）自闭症原因排查。自闭症是儿童发育障碍中最为严重的疾病之一，高居精神残疾前列，约10%由于自身染色体异常导致，科诺安可一次分析全基因组范围内30多个热点区域的染色体异常，详细排查自闭症。

科诺安采用创新PCR-free建库技术，可克服NGS建库过程中PCR扩增偏好性带来的问题。 基于高通量测序平台，整个过程只包含gDNA片段化、末端修复和接头连接三步反应，3小时即可完成96个样本的文库构建。与已上市的同类产品相比较，新版科诺安实现了建库流程的快速、简便和高通量。此外，建库过程完全可以在一个体系中完成，中间无需转管及纯化步骤，既可避免DNA样本在转移之中造成损失，也可减少手动操作可能发生的污染和失误。以羊水样本为例，目前核型分析需要12-15 mL羊水，孕16周后才可安全采集到检测所需的羊水量。而新版科诺安仅需5 mL羊水，可更早采集到，更早进行产前检测。

自建百万基因组大数据库，软件自动分析注释结果。 新版科诺安数据分析软件内置了贝瑞基因自建的中国人基因组大数据库，包括百万健康人以及五万患者数据信息，更好地帮助临床医生分析数据结果，提供更为准确的解读信息。临床医生仅需录入样本基本信息，即可批量出具检测报告。过去5年多的临床实践中，包括四川大学华西第二医院、湖南家辉医院、郑州大学第一附属医院、西北妇女儿童医院等500多家医院，利用科诺安（CNV-seq）完成院内的相关遗传检测。

科诺安（CNV-Seq）产前诊断市场测算 ：2019年中国新生儿数目1465万，按照自然流产率15%计算，流产物样本有259万。2019年新生婴儿中二孩的比例达到57%。根据《中华人民共和国母婴保健法实施办法》指出的产前诊断建议的 人群：35岁以上高龄产妇、唐筛高风险、超声结构异常等，我们估计三者比例在20%、5%、2.5%，按照未来每年1200万新生儿数目估算，则整体产前诊断需求人群有474万。目前产前诊断金标准为羊水穿刺后核型检测。2017年中国羊水穿刺23-25万例，2019年迅速增长到45万例左右。我们估计CNV对于传统的核型检测可能逐步实现替代，也就是整体可及市场在733万人群/年。如果CNV-Seq价格1600-2000元，那么潜在空间约117-147亿，我们同样假设十年降价至500元左右，届时基本取代核型检测，2030潜在需求人群550万人次，那么市场约30亿。目前公司科诺安每年检测样本量约10万例，估计占CNV-Seq市场90%以上的份额。预计2020上半年申报注册，2020下半年-2021年初获批，届时将以产品形式进入医院，借助已有妇产科渠道，有望迅速上量，成为第二个产前诊断领域的重要应用。

外显子测序应用广泛，产品管线丰富

基因DNA分为编码区和非编码区，编码区包含外显子和内含子，一般非编码区具有基因表达的调控功能，编码区则转录为mRNA并最终翻译成蛋白质。外显子和内含子都被转录到mRNA前体hnRNA中，当hnRNA进行剪接变为成熟的mRNA时，内含子被切除，而外显子保留。实际上真正编码蛋白质的是外显子，而内含子则无编码功能。在人类基因中大约有18万个外显子，占人类全部基因组的1%。人类基因组的蛋白编码区大约包含85%的致病突变。

外显子组测序（Whole Exome Sequencing，WES） 是基于目标序列捕获技术利用探针捕获和富集外显子区域的DNA序列，再通过高通量测序发现与蛋白质功能变异相关遗传突变的一种基因组分析技术。与全基因组重测序相比，外显子区域占比小（约1%），因此更容易做到更高深度测序，检测到更多低频和罕见变异，同时也能降低测序费用和存储空间。外显子测序50M的捕获区域，测序数据量10-12Gb就可以得到100X的有效测序深度。这个特性决定了外显子测序在遗传性疾病和肿瘤研究中的重要作用，特别是做肿瘤异质性研究。由于肿瘤异质性，肿瘤内部有很多亚克隆，有些亚克隆的占比很低，应用外显子高深度测序可以更快、更经济地检测出普通测序深度难以发现的体细胞突变。 总之，外显子组测序费用更低、周期更短、覆盖度更深、数据准确性更高，更加 简便、经济、高效。

外显子测序应用方向广泛。 主要应用于孟德尔单基因病的研究、复杂疾病研究、肿瘤研究、药物基因组学研究以及人群队列研究。

• 孟德尔单基因病的研究： 目前大部分已知的孟德尔单基因病都涉及到基因座上蛋白编码序列的改变，致病突变大多位于外显子区域。利用全外显子重测序技术，可以快速、准确的找出外显子区域所有突变，更高效的挖掘孟德尔遗传病的致病基因。

• 复杂疾病研究： 复杂疾病是指在众多因素共同作用下发生的疾病，如多个基因、一个基因的多个突变、环境作用或其他未知的随机因素，遗传模式复杂，如精神分裂症、双相情感障碍、糖尿病等，一般认为单个突变的影响有限，单独发生不足以致病。目前业界对罕见突变在复杂疾病中的作用尚缺乏全面理解，外显子测序技术可以对基因组蛋白编码区的突变进行高覆盖度的精确检测，是一种经济有效的分析遗传病病因的手段。

• 肿瘤研究 ：利用外显子测序技术检测体细胞突变遗传变异，可以帮助癌症研究人员发现人类癌症发病过程中的重要变异，对于癌症通路研究起了重要作用。

全外显子检测涵盖绝大部分已知的遗传疾病。 全外显子检测覆盖约2万基因，涉及人体26个系统的接近7000种疾病。国内检测数目也在迅速增加，2019年估计已经超过70万例。

外显子捕获的效率和区间尤为关键，各公司产品差异体现在流程和数据的分析解读。 捕获效率是指目标区域外显子占探针实际捕获区域大小的比例，也评价试剂盒效率的重要指标。目前市场上外显子捕获试剂盒有很多款，主要以Aglent公司的SureSelect、IIIumina公司的Nextera、Roche的NimbleGen和Integrated DNA Technologies公司的IDT探针为主，另外还有Life的lon AmpliSeqTM Exome Kit，以及各公司自主研发探针，可以单一或者组合使用。国内企业中，外显子测序领域主要企业有贝瑞基因、华大基因、智因东方、嘉检医学、迈基诺等。贝瑞基因、华大基因、诺禾致源等均以市场主流的外显子捕获平台IDT xGen Exome Research Panel v1.0和Agilent SureSelect XT V6为主，贝瑞基因自主研发的NanoWES探针在覆盖基因数量和非编码区域的覆盖 也有着出色表现。该领域市场竞争格局较为分散，各公司之间差异主要是表型收集、分析流程和解读数据库的质量差异。

海外首个肿瘤全外显子组测序（WES）产品获得FDA批准。 2019年11月，FDA已批准NantHealth公司Omics Core平台的510(k) 申请。Omics Core是一种基于全外显子测序的体外诊断产品，可检测癌症组织中的总体肿瘤突变负荷（TMB）和468个癌症相关基因的体细胞突变。这是美国FDA批准的首个检测实体瘤中总体TMB的全外显子组体外诊断产品，对癌症的临床诊断和治疗具有里程碑意义。

市场空间 ：全外显子组测序（WES）在眼科、心血管、神经疾病、内分泌、代谢、骨科、呼吸、肾脏、血液、免疫、消化、皮肤和儿科等领域都有广泛应用场景。我们保守假设2030年WES检测达到约2000万人次/年，价格下降到500-1000元，那么市场规模有100-200亿。目前贝瑞和康基于WES有针对眼科疾病、心脑血管疾病（如猝死）、儿科等检测，目前每年可以做到2万例，预计2020年申报WES测序试剂盒产品。未来我们估计可以通过学术推广，提高产品渗透率，收入规模随之扩大。

二代测序原理： 第二代测序（Next-generation sequencing，NGS）又称为高通量测序（High-throughput sequencing），是基于PCR和基因芯片发展而来的DNA测序技术。一代测序Sanger测序为合成终止测序，而二代测序开创性地引入了可逆终止末端，从而实现边合成边测序（Sequencing by Synthesis）。二代测序在DNA复制过程中通过捕捉新添加的碱基所携带的特殊标记（一般为荧光分子标记）来确定DNA的序列，现有的技术平台主要包括Roche的454 FLX、Illumina的MiSeq/HiSeq/NovaSeq等。在二代测序中，单个DNA分子必须扩增成由相同DNA组成的基因簇，然后进行同步测序，来增强荧光信号强度从而读出DNA序列；而随着读长增长，荧光信号减弱以及基因簇测序协同性降低，导致碱基测序质量下降，这严格限制了二代测序的读长（不超过500bp），因此，二代测序具有通量高、读长短的特点。二代测序不仅适合扩增子测序（例如16S、18S、ITS的可变区），同样也适合基因组、宏基因组等测序，基因组、宏基因组DNA使用鸟枪法（Shotgun method）打断成小片段，测序完毕后再使用生物信息学方法进行拼接。

【基因测序行业及产业链上下游分析请参考文末附录部分】。

整个测序过程包括文库构建、上机测序、数据处理等过程。

1)     文库构建即为测序片段添加测序接头。 无论是PCR产生的片段还是基因组鸟枪法打断的片段都无法直接进行测序，原因是序列两端缺乏必要的引物支持扩增和测序。DNA片段需要加接头修饰后才能进行上机测序，这个过程称为二代测序的文库构建。以Illumina的文库构建为例，主要有末端修饰、添加接头、磁珠纯化、PCR扩增、第二次磁珠纯化等过程。

2)     上机测序。 Illumina测序技术为固相杂交芯片的边合成边测序，整个平台可解剖为三个系统：一是温度控制系统，原理和普通PCR仪类似，来控制反应的进行；二是酶控制系统，通过各种酶来控制DNA合成与剪切；三是荧光信号收集系统，可以理解为分辨率极高的照相机。在Illumina测序平台的流通池（Flow cell）表面，通过固相芯片技术交错固定了无数条可分别与文库接头中P5和P7互补的寡核苷酸链（即短核苷酸链），单链化的文库DNA片段进入流通池后，可以与表面的寡核苷酸结合，扩增成簇，从而进入测序过程。

3)     数据处理，主要是将拍摄到的荧光信号转化为碱基信息。 将相同区域不同时间拍摄的荧光图片按照时间顺序叠加处理，就可以获得该位点结合的DNA序列的碱基顺序。

当然，仅得到碱基顺序是不够的，二代测序还需要生物信息学分析，将打碎的 片段重新拼接，得到测序结果。

公司基础科研服务业务为科研工作者提供从方案设计、核酸测序到生物信息分析的一站式整体解决方案。 支持的各类科研项目累计超过1万个，为国内、国际科研工作者提供了近20万份科研样本的文库构建及测序工作，协助多领域科学家发表论文100余篇，影响因子累计超过1000分。同时，公司基础科研服务团队熟练掌握了各种测序技术、光学图谱技术，建立了几十种科研服务建库类型，能够满足不同物种、不同复杂程度的基因组、转录组及表观组学的研究。

• 具体流程上，公司与科研机构（高校、研究所、临床机构等）客户基于客户科研需求及公司所提供的解决方案达成共识后，签订技术服务合同，明确样本及服务交付标准；自接收正式项目样本起，进入正式项目执行流程。在合同约定的时间内，完成样本质检-文库制备-上机测序-数据质控-数据交付-数据分析-分析报告交付整套流程，客户对收到的数据及分析报告给予反馈及确认，公司收到客户的项目结果确认反馈后，按照合同约定金额取得项目收入。
  

• 公司拥有Illumina NovaSeq6000、PacBio Sequel/Sequel II、Bionano Saphyr/Irys、Illumina HiSeq2500、10x Genomics、NextSeq CN500等具综合竞争力的平台。其中，国内首批引入的Illumina NovaSeq6000测序平台具有成本低、通量高以及较强可操作性和灵活性的特点。该平台可广泛应用于转录组测序、人类全外显子和全基因组测序等多个检测项目，能够满足各种不同应用方向和数据规模的要求，极大地提升了公司基础科研服务检测竞争力，基础科研服务实现快速增长。

从全球市场的终端用 户来看，学术机构和研究中心占据NGS市场的最大份额。 NGS的终端用户有学术机构和研究中心、医院和诊所，制药和生物技术公司及其他。2018年学术机构和研究中心在NGS市场中占据最大份额，主要是由于NGS市场参与者与学术和研究机构之间越来越多的合作，跨地区基因组学研究的研究资金较多以及越来越多的具有成本效益的NGS产品和服务。

目前国内测序科研服务市场规模大约在20亿 。近年来，受益于国家对于生物和医学领域科研项目的资助力度增高，科研机构经费稳定增长。2019年，国家自然科学基金的资助总额超过了110亿元，其中生命科学部的资助总额在7.5亿左右，生命科学部的项目资助率高于基金总资助率，而其中，遗传学与生物信息学、细胞生物学、发育生物学与生殖生物学的资助率位于生命科学部各版块前列水平。随着测序成本的下降，全球NGS相关的科研论文数量也迅速增长。

政策利好国内测序服务市场。 2017年4月，科技部印发《“十三五”生物技术创新专项规划》，提出要紧紧围绕民生健康和新兴产业培育的战略需求，重点发展基因测序、免疫治疗等关键技术，抢占生物医药产业战略制高点。2017年6月，科技部、卫计委等六部委发布《“十三五”卫生与健康科技创新专项规划》，要求建立多层次精准医疗知识库体系和国家生物医学大数据共享平台，重点攻克高通量基因测序技术、组学研究和大数据融合分析技术等精准医疗核心关键技术，开发一批重大疾病早期筛查、分子分型、个体化靶向药物治疗、靶向外科手术、 疗效预测及监控等精准化解决方案和支撑技术。2018年1月，国务院印发《关于全面加强基础科学研究的若干意见》，对全面加强基础科学研究作出部署。完善基础研究布局方面，加强基础前沿科学研究，围绕生命起源、脑与认知等开展探索，加强对脑科学、合成生物学等重大科学问题的超前部署。2018年度国家重点研发计划重点专项中，涉及“重大慢性非传染性疾病防控研究（定向）”、“干细胞及转化研究”、“生殖健康及重大出生缺陷防控研究（含定向）”、“蓝色粮仓科技创新（含定向）”、“深海关键技术与装备”、“主动健康和老龄化科技应对”、“主要经济作物优质高产与产业提质增效科技创新”、“海洋环境安全保障(含定向）”、“七大农作物育种”、“精准医学研究”和“林业资源培育及高效利用技术创新”等生命科学领域，中央财政经费总额约44亿元。2019年7月1日国务院发布的《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》开始施行，为了有效保护我国人类遗传资源，《条例》规定：一是国家加大对我国人类遗传资源的保护力度，开展人类遗传资源调查，对重要遗传家系和特定地区人类遗传资源实行申报登记制度。二是外国组织、个人及其设立或者实际控制的机构需要利用我国人类遗传资源开展科学研究活动的，采取与我国科研机构、高等学校、医疗机构、企业合作的方式进行。三是将人类遗传资源信息对外提供或者开放使用，实行备案并提交信息备份;可能影响我国公众健康、国家安全和社会公共利益的，应当通过国务院科学技术行政部门组织的安全审查。 从以上管理办法可以看到，一方面国家对生物医药研发的投入带动测序科研服务市场发展，另一方面使用国内样本进行研究，其测序必须在国内机构完成，因此对于国内测序服务市场也有催化作用。

我们认为测序科技服务的核心竞争力在于设备和生物信息数据处理分析能力。 公司在两方面均有优势。

• 设备即测序仪，测序仪的通量、成本是决定因素。 目前科研服务主要使用高通量测序仪，下表对比了Illumina、Thermo Fisher、华大基因等常见的仪器参数。以Illumina为例，HiSeq4000、HiSeq X、NovaSeq6000是先后推出的几代测序仪，可以看到趋势是通量增大，速度加快，成本降低。三代测序由于原理不同，无需PCR扩增，读长长，在科研领域如微生物测序等也有其独特的用武之地，主流仪器厂商有Pacific Bio、Oxford Nanopore等，这里不再赘述。

  

• 国内龙头企业通过长期科研积累，发表大量的文献，生物信息学分析流程均有一定的优势。 数据分析能力决定基因测序企业核心竞争力。随着二代测序技术的数据产出量越来越大且越来越复杂，对测序结果的分析是目前基因测序行业最重要的环节。在数据分析过程中，首先需对测序仪器得出的原始序列文件进行质量剔除、序列匹配等一系列分析的基础工作，其后通过测序数据与数据库的对比，将原始数据转换为可读的基因及基因变异信息，再经过专业解读将基因信息转变为最终能被大众理解的医学知识，提供健康、医疗指导，不同环节涉及到计算机、生物、医学等多领域的复合性专业知识，需要较长时间的经验积累，体现了基因测序企业的核心竞争力。国内科研服务领域主要公司的有诺禾致源、华大基因、安诺优达、百迈客、贝瑞基因等。

  

公司具备基因大数据以及高性能计算平台。 贝瑞基因在福州布局基因大数据中心产业园，构建中国人群致病基因的大数据信息库，并且通过云计算、基因测序、人工智能等技术手段，搭建覆盖产、学、研、资四大版块的生态系统，目标是建立完整的生命科学产业集群。贝瑞基因打造了云计算、云储存平台，只需两天即可完成高深度大规模人样本基因组分析，实现海量数据的云计算解读，极大的提升了大数据解读能力。贝瑞基因与阿里云合作开展全球先行的40万中国人群基因组大数据项目，构建中国人特有基因信息数据库，支持千万篇文献的即时查找，全面覆盖基因、变异、表型、疾病信息。

总结：测序服务规模效应强，集中化外包为主要模式，测序仪和生物信息学处理能力是核心竞争力，市场集中度将继续提升。 基因测序仪器平台价格昂贵、技术发展较快、运维成本高、通量大、操作专业的特点，使得基因测序的规模化效应较强，在测序量不饱和的情况下，购买设备和测序的成本都很高，科研机构、医疗机构等购买测序仪自行测序不具有经济性，因此将测序服务外包给第三方测序服务商为最优选择。在这一模式下，测序服务行业将不断向中心化发展，呈现逐步集中的格局，大型测序服务商积累大量科研项目经验，拥有较强的数据分析解读能力，龙头公司业务市场占有率将不断攀升。

毛利率提升，研发费用率增加。 2019Q1-Q3销售毛利率59.13%（+0.85pp）有所提升，销售费用率18.49%（+0.55pp），管理费用率（含研发）14.10%（+1.54pp），财务费用率0.01%（-0.25pp）。期间费用率合计32.60%（+1.84pp），主要是研发费用增加。

经营性现金流保持同步增长。 公司现金流质量一直较好，经营性现金流净额与EBITDA始终保持基本匹配。

从盈利能力指标来看，公司在同行业中表现优异。 从以下数据可以看出，2017-2018年公司毛利率、净利率、ROE均高于华大基因。

费用率管控良好。 在基因测序可比公司中，贝瑞基因毛利率较高。公司2017-2019Q3的期间费用率位于33%~37%之间，略低于可比公司。具体来看，公司销售费用率、管理费用率均低于可比公司。

营运能力方面， 公司的应收和应付账款周转天数与可比公司平均水平无太大差异，趋于一致。从现金转换周期来看，2019前三季度公司现金转换周期明显拉长，主要由于子公司原材料采购及福建健康管理医疗商业配套项目建设开发成本增加使得存货周转天数同比拉长69天。

从偿债能力来看 ，公司速动比率略低于可比公司平均水平，流动比率略高于可比公司平均水平，主要在于前文提到的总流动资产中存货增加较多。但目前公司总体上保持着良好的短期偿债能力和长期偿债能力。

现金流方面 ，截至2019Q3，公司经营性现金流净额为0.87亿元，经营性现金流/净利润比值达为27.87%。因为2019上半年公司增加了相关配套试剂耗材及人工费的投入以及业务量和产业布局增加，使得经营活动产生的现金流净额同比减少71.74%。