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靖昌庆教授：胃癌围术期免疫治疗的若干思考

ioncology · 公众号 · · 2024-11-03 13:10

正文

编者按

临床应用免疫检查点抑制剂（ICI）为局部进展期胃癌或胃食管结合部腺癌提供了新的治疗手段，获得了更高的治愈率。最近的一些临床试验明确地表明，ICI与化疗或放化疗联合，或者ICI联合抗HER2或抗血管内皮生长因子受体与化疗具有多药协同与互补作用；与单纯化疗相比，联合治疗能明显提高病理完全缓解率、主要缓解率或ypT0N0比例等，并有望改善患者预后。

在刚刚结束的2024 CACA·整合胃癌大会上， 山东省立医院靖昌庆教授 总结了近年来在胃癌围手术期联合应用ICI与其他治疗模式的一系列临床试验结果，深入讨论了ICI应用于胃癌新辅助和辅助治疗的现状，探讨了未来新的围手术期免疫联合治疗的可行性。

胃癌围手术期以化疗为主的“三明治”模式初行成

在2006年之前，胃癌还是以单纯手术治疗为主，患者5年生存率仅为23% ^[1] 。为了进一步提高胃癌患者的总体生存，研究者们在围手术期治疗方面做了诸多探索（图1）。

图1. 改变胃癌围手术期临床实践的主要试验的时间轴

2006年，英国的MAGIC研究 ^［2］结果显示， ECF方案（表柔比星+顺铂+5-氟尿嘧啶） 术前化疗较单纯手术可明显降低肿瘤大小和分期，提高患者的5年OS率（36%）和PFS率， 为术前新辅助化疗在欧洲胃癌患者中广泛使用提供了强有力的证据。

随后，2017年发布于ASCO年会的德国的FLOT4研究 ^［3］证实 术前FLOT方案（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛）方案优于ECF方案 ，5年OS率为45%， 因此欧洲将围手术期化疗的推荐方案改为FLOT方案。

术前新辅助治疗的研究随后也在亚洲开展，包括PRODIGY研究 ^［4］、RESOVLE研究 ^［5］和JCOG0501研究 ^［6］。中国的RESOLVE研究结果表明，与手术+术后XELOX方案（卡培他滨+奥沙利铂）辅助治疗相比， 术前SOX方案（S-1+奥沙利铂）+手术+术后SOX方案辅助治疗可显著地改善胃癌患者的生存，5年OS率达到了60%（图2）。

图2. 患者OS

上述研究证明了胃癌围术期化疗的初步探索，取得成功，有效提高胃癌患者的5年生存率，并且在世界范围内被各大指南推荐。

当前， 以术前新辅助化疗+手术+术后辅助化疗为主的“三明治”模式也逐渐进入大家视野，获得了大家的认可 。但此时的“三明治”疗法最主要的就是化疗，其疗效仍不够，局部晚期胃癌的预后仍然不够理想，所以研究者们并没有停止继续探索的步伐。

胃癌围手术期免疫治疗喜忧参半

近年来，免疫治疗迅速发展，在胃癌的“兄弟肿瘤”黑色素瘤中率先实现突破。SWOG S1801研究验证了新辅助-辅助帕博利珠单抗与辅助帕博利珠单抗单药相比对可切除黑色素瘤的疗效：“三明治”组2年EFS为72%，单纯辅助治疗组为49%，“三明治”模式胜出。那么在免疫治疗时代，“三明治”模式能否同样给围术期胃癌治疗带来更多获益？

事实上，自免疫治疗加入胃癌围手术期治疗，我们看到了很多研究热点，很多临床研究开始尝试将免疫治疗与各种疗法相结合，如免疫+化疗、免疫+靶向、双免、免疫+靶向+化疗、免疫+放化疗等，由此滋生了大量的临床研究。除了上述研究热点外，还有很多非特异免疫也加入了“肿瘤大作战”，如红色诺卡氏菌细胞壁骨架、铜绿假单胞菌注射液、胸腺法新等，促进机体免疫，配合系统用药等等。但是， 不管哪种联合，目的只有一个，即通过联合作战，提高胃癌的治疗有效率。

1.术前新辅助免疫治治疗

免疫联合化疗

2023年全球MATTERHORN研究 ^[7] 的Ⅲ期期中分析结果表明， 度伐利尤单抗+FLOT方案围手术期治疗可切除胃/胃食管结合部癌具有显著统计学意义的pCR的改善 ，对比安慰剂联合FLOT方案提升12% （19% vs. 7%；OR 3.08， P ＜0.00001，图3），并且度伐利尤单抗组的分期降级率也高于安慰剂组（pT0：23% vs. 11%；pN0：52% vs. 37%），更多受试者达到T0和N0。此外，两组不良事件发生率也相似，安全性良好。总之， MATTERHORN研究使更多患者获得手术降期，但是pCR获益能否转化为生存获益，仍需继续观察。 让我们继续期待未来早日看到MATTERHORN研究最终结果。

图3. 中心评估和研究者评估的pCR率

2023年在第20届美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上， 天津医科大学肿瘤医院梁寒教授、丁学伟教授开展的PERSIST研究 ^[8] 初步结果发布 ，同样为我们带来了好消息。该研究结果显示，信迪利单抗联合SOX方案（奥沙利铂+替吉奥）作为可切除局部晚期胃/胃食管交界部癌围手术期治疗的pCR率（27.9%）、MPR率（65.2%）和降期率（79.7%）令人鼓舞，且安全性可控。

但事情并不能总如人意。2024年，KEYNOTE-585研究 ^[9] 同样探索了新辅助免疫联合化疗方案 ，其结果于2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上发布，令人感慨不已。该研究结果显示 帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗新辅助和辅助治疗胃癌，可以显著提升患者的pCR率 （主队列：pCR率为14.2% vs. 2.8%; ITT人群：pCR率为13.4% vs. 2.0%，图4）， 但EFS（44.4 vs. 25.7个月）及OS（ 71.8 vs. 55.7个月）很遗憾未达到统计学差异 ，所以研究最终以失败而告终。

图4. 主要研究数据图

但即便如此，我们也很难将KEYNOTE-585研究彻底定义为失败的研究，因为他确实对后续研究有诸多启示，比如（1）新辅助免疫治疗联合化疗的pCR率提高，在乳腺癌、恶性黑色素瘤的诸多研究中，更长期的随访都提示pCR与长期生存获益相关，这表明可能随着随访时间延长能看到更多的生存获益。（2）从数值上看虽然MSI-H和Non-MSI-H均有pCR获益，但MSI-H似乎有更大的获益趋势，为后续筛选优势人群提供了启示。（3）EFS为44.4% vs. 25.3%，从数值上看获益比较明显，也许对统计假设进行调整，更大的样本量能看到不一样的结果；（4）本研究中不同CPS评分获益不同，这可能也会为未来研究的精准人群探讨提供更多线索。总之， KEYNOTE-585研究让我们看到了EFS极大的获益趋势，但未达统计学意义，这不禁让人怀疑，这到底是统计学的遗憾还是临床的遗憾？

免疫联合抗血管生成药物和化疗

发布于 Journal of Clinical Oncology（JOC） 的DRAGON IV Ⅲ期临床研究 ^[10] 首次期中分析结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗+阿帕替尼对比化疗围手术期治疗局晚期可切除胃/胃食管结合部腺癌，可显著提高主要研究终点pCR （全人群pCR率：18.3% vs. 5.0%, OR 4.5, P ＜0.0001；进行手术人群的pCR率：21.3% vs. 5.8%，图5）。 该研究是首个评估围手术期免疫联合抗血管生成和化疗治疗可切除胃或胃食管结合部腺癌的Ⅲ期临床试验 ，让PD-L1 CPS 评分、EBV状态、MMR等细分人群越来越受到更多关注。目前该研究仍在继续，EFS数据尚未成熟。但总体来看，在化疗的基础上联合免疫和低剂量抗血管药物，整体安全性可控，未影响手术进行。 未来患者长期生存获益和患者耐受性是关注重点。 总之， DRAGON IV研究使胃癌围手术期免疫治疗迈入了新的征程。

图5. pCR率

免疫联合放化疗

发表于 nature communications 的一项研究 ^[11] ，尝试将信迪利单抗与同步放化疗进行联合，治疗局部晚期胃及胃食管交界处腺癌，结果显示其pCR率达到38.2%，MPR的患者占比更是高达79.4%（27/34），治疗患者的中位EFS和无病生存期（DFS）也分别达到21.1和17.0个月。 该研究开启了胃癌围手术期治疗新模式。

2.术后辅助免疫治疗

靖昌庆教授：胃癌围术期免疫治疗的若干思考

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