John Hickey博士曾在斯坦福大学Garry Nolan博士的实验室工作，现在是杜克大学生物医学工程助理教授，他最近在《
Cell Systems
》 和《
Cell Reports
》上发表的两篇研究论文，介绍了使用PhenoCycler平台的成像数据来帮助确定过继性T细胞治疗成功的机制。
加入网络研讨会，了解Johny Hickey 博士和他的团队如何确定
过
继性T细胞治疗成功的机制
。
整合多重成像和多尺度建模识别肿瘤表型转换作为治疗性T细胞疗效的关键组成部分
过继性T细胞治疗是一种将肿瘤特异性细胞毒性T细胞注入患者体内的癌症免疫疗法，虽然在血液学癌症中显示出决定性的临床效果，但在实体瘤中的疗效有限。因此，确定决定患者是否会对这种类型的免疫疗法产生反应的生物学机制，是扩大这种方法的使用和临床影响的重要一步。
关于过继性T细胞移植如何产生有效结果，仍然存在许多问题。作者谈到的内容包括：
这篇论文的作者认为，要想找到这些问题的答案，需要对癌症免疫网络进行调查，以建立能够在分子、细胞和组织尺度上捕获复杂相互作用的模型。他们首先在这些尺度上解构了癌症的相互作用途径，然后重建并模拟了这些网络，使预测得以检验，假设得以开发（图1）。
图1 解构和重建多尺度的癌症免疫网络相互作用。图A显示了组织、细胞和分子水平上的相互作用。使用PhenoCycler平台进行多重成像，可以对50种或更多的蛋白进行多重分子测量，这些蛋白可以在单细胞水平上进行量化，并定义细胞类型和状态(B)。多细胞结构被识别，并解释了这些尺度上的网络相互作用，以解构组织的复杂性。然后使用多尺度建模来重建复杂生物学（C）。
使用PhenoCycler-Fusion多重组织成像和Vivarium多尺度建模软件的组合来了解这些尺度上T细胞治疗与癌症的相互作用。
杜克大学生物医学工程系助理教授Hickey博士谈到“这种多尺度建模和多重成像的结合共享了跨尺度的关键数据驱动特征，特别是不同细胞和分子的空间定位。多尺度建模可以探索动态行为和进行假设实验。例如，从活检或组织切片开始，我们可以检查不同的治疗方法将如何发挥作用。”
论文中描述的研究结果证明了T细胞和肿瘤表型的影响：
作者认为该模型可以作为研究T细胞治疗在实体瘤中作用的起点。该方法可用于全面研究T细胞表型改变如何影响肿瘤细胞增殖抑制，增强肿瘤炎症状态，启动肿瘤杀伤以及维持 T 细胞的寿命和疗效——这些组合可能会带来更好的临床结果。
在2023年发表的研究成果中，Hickey博士领导的团队使用PhenoCycler平台的多重组织成像来表征抗原特异性T细胞在过继性T细胞治疗的黑色素瘤模型中产生的独特细胞微环境。研究人员还研究了转移性IV期黑色素瘤患者在免疫检查点抑制剂(ICI)治疗前后组织样本肿瘤微环境的动态变化; ICI治疗有反应者和无反应者均被纳入。
该研究旨在确定T细胞如何操纵局部组织微环境以实现其治疗效果，并了解T细胞生物学可以在多大程度上被改变以克服肿瘤免疫逃避并促进积极的治疗结果。
研究人员开发了一种新的空间分析技术来识别肿瘤内的T细胞特异性邻域，揭示了抗肿瘤反应所需的变化。他们还研究了肿瘤进展过程中免疫反应的时间动态，将高阶空间生物学与治疗的成功联系起来。
多细胞邻域分析揭示了与CD8+ T细胞相关的动态免疫细胞浸润和炎症肿瘤细胞邻域（图2）。T细胞沿着连续的邻域被发现，作者将其描述为“反映协调抗肿瘤免疫反应的渐进步骤”。
图2. 研究设计 （A） 和治疗前和治疗后、应答者和无应答者的代表性多重成像（显示 6/58 个标记物）（B）。使用 PhenoCycler® 多重成像获得检查点抑制剂治疗后患者肿瘤样本的人类细胞邻域 （hCN） 图谱（C）。hCN图的放大部分表明免疫浸润hCN（天蓝色）与生产性T细胞和肿瘤hCN（蓝色）（D）相邻的位置。同一区域用七色（共 58 个标记物）放大，突出显示 CD8+ T 细胞与具有验证表型 （E） 的肿瘤细胞接触的区域旁边的免疫细胞浸润。
治疗性T细胞可以诱导生产性或非生产性肿瘤T细胞邻域的形成，从而影响免疫治疗的成功：
“确定这些空间关系和多细胞邻域如何基于T细胞表型改变，进一步揭示了驱动治疗效果的分子和细胞机制，”Hickey博士说，“在这项研究中，我们展示了活跃的、高阶空间生物学的形成，这与基于T细胞的免疫治疗的成功相关。这些发现强调了在移植前对T细胞治疗进行筛选方式变革的必要性，并提出了T细胞治疗工程的其他途径，以优先考虑细胞微环境操纵以产生更有成效的抗肿瘤免疫反应。”
癌症免疫疗法，如过继性T细胞移植，已经为一些患者带来了持久的反应和治愈。如果决定其成功的因素能够得到更明确的定义，它将有望改善更多患者的临床结果。
上述研究采用了PhenoCycler成像技术和空间分析来进一步阐明控制过继T细胞转移反应的复杂相互作用。更详细地揭示治疗性T细胞、癌细胞和肿瘤微环境在所有尺度上的动态相互作用，为推动这种治疗癌症方法获得更高临床成功率的策略奠定了基础。
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