丝状伪足（filopodia）在细胞运动中发挥着重要作用，但它们也是癌症扩散的关键因素。科学家们已经揭示了筋膜蛋白（fascin）如何构建这些结构，为癌症治疗开辟了新的可能性。
在生物体中，一些细胞会固定在原位，而另一些细胞则可以自由移动。为了实现运动，这些迁移细胞依赖丝状伪足——一种从细胞膜延伸到周围环境的敏感手指状突起。在健康细胞中，丝状伪足可以拯救生命，例如当免疫细胞迅速移动到感染部位时。然而，它们也可能带来危害，因为转移性癌细胞会利用丝状伪足侵入身体的新部位。
丝状伪足由六边形的蛋白质束组成，这些蛋白质束提供了结构和强度。40多年来，科学家们一直在努力了解这些复杂的蛋白质束是如何聚集在一起的。现在，洛克菲勒大学结构生物物理学和机械生物学实验室的研究人员已经解决了这一难题的一个主要部分。他们利用先进的成像技术揭示了筋膜蛋白如何形成这些内聚结构。
该研究结果发表在《Nature Structural & Molecular Biology》杂志上，可能会改善一些正在开发中的癌症治疗方法。第一作者、实验室助理研究员龚锐表示：“了解丝状伪足的结构以及它们经历的变化，可能有助于改进现有的治疗方法或激发新的治疗策略。”
这一发现的进一步应用还有待观察。这项研究标志着首次在原子水平上对这种复杂的高阶蛋白质组装进行成像，这是一项技术进步，其他科学家现在可以利用它来研究类似的复杂结构。实验室负责人Gregory M. Alushin表示：“直到现在，我们还无法真正看到这些结构内部的任何重要细节。展望未来，我们希望可以更容易地研究这些蛋白质网络，其中功能在数千个分子水平上显现。”
Alushin的实验室专注于细胞骨架的研究，细胞骨架是由肌动蛋白等蛋白质丝构成的网络，为细胞提供基础结构。肌动蛋白具有多种功能：它赋予细胞整体形态；帮助细胞在其环境中产生和感知力量；促进细胞间轴突连接的形成；并使细胞通过丝状伪足运动。
这些动态的蛋白质链可以弯曲、折叠，甚至参与“拔河”式的相互作用，但它们只能集体工作。单独的肌动蛋白丝本身是无用的。
“它就像一根松软的面条，”Alushin说，“它本身并不强大，也做不了什么。肌动蛋白丝必须聚集成更高阶的组合，例如形成束状结构，才能完成任何有用的工作。”
一种高阶组合是丝状伪足内的六边形束。一种称为束状蛋白的蛋白质结合并连接成对的肌动蛋白丝，将它们缝合成束。然后，这些束被包裹在长长的膜管中，形成丝状伪足。丝状伪足必须足够坚固，能够伸出细胞外，但又足够灵活，能够扫过周围环境。
“它们在力量和柔韧性之间找到了最佳平衡点，”Alushin说。
数十年来，筋膜蛋白如何管理这种组装一直是一个“已知的未知”。在20世纪70年代，科学家们尝试用木榫代表肌动蛋白细丝，用小木块代表其间穿插的筋膜蛋白桥，来重建六边形束。然而，要创造出一个不扭曲的人工束是不可能的。
近年来，冷冻电镜和断层扫描等高分辨率成像技术使这些束的图像成为可能，但它们只是模糊的一瞥。在目前的研究中，由龚锐和前洛克菲勒研究生Matthew Reynolds共同领导的研究人员在他们于2022年开发的计算图像分析方法的基础上进行了显著改进。这种方法涉及对图像进行“去噪”，最终生成了第一张清晰的肌动蛋白束的三维图像。
龚锐说：“我们看到了由数千个束状蛋白分子和数百个肌动蛋白细丝组成的真正束状蛋白，我们能够绘制出它们的空间位置。”“我们看到了束状蛋白的结构如何产生其作为肌动蛋白捆绑器的功能，并弄清楚了其肌动蛋白结合位点的详细化学成分。”
最令人惊讶的发现之一是，筋膜蛋白是相当灵活的。蛋白质形成束的方式有很多种。
筋膜蛋白可能已经进化出这种能力，因为它必须使用“有问题”的建筑材料。龚锐指出：“因为肌动蛋白丝就像扭曲的丝带，它们不适合像丝状伪足那样构建坚固的六边形结构。”
为了克服这个问题，筋膜蛋白具有结构上的灵活性，允许它在不同的地方滑动，并折叠成将它们连接在一起所需的形状。
“筋膜蛋白可以适应各种缺陷。它就像一个分子铰链，可以在打开和关闭之间保持许多中间位置。它还可以旋转位置以更好地配合，”Alushin说。“尽管它是一种小而简单的蛋白质，但它具有非常复杂的物理行为。”
筋膜蛋白失调是转移性癌症的临床生物标志物。在迁移细胞中，过量的束状蛋白会导致丝状伪足的过度形成，从而加速转移。而过多的束状蛋白会使静止细胞获得一种异常且危险的运动能力。
“当这种过度表达发生在应该被固定的细胞中，例如上皮细胞，它们可以形成丝状伪足，这是它们不应该有的，”Alushin说。“然后它们可以从周围细胞中爬开，并在这个过程中放弃它们正常的细胞功能。”
龚锐补充说，他们的发现可能有助于改善目前处于临床试验阶段的筋膜蛋白抑制剂的设计和有效性。这些抑制剂的目的是通过阻止筋膜蛋白结合肌动蛋白丝并将其聚集成束来阻止转移。一旦固定，癌细胞就被阻止在它们的轨道上。
人们认为这些抑制剂是通过阻断筋膜蛋白的肌动蛋白结合位点起作用的，但洛克菲勒大学的研究人员发现，相反，它们阻止了筋膜蛋白发生适应其结合位置所需的形状变化——研究小组希望这一新的认识可以转化为临床应用。
